心血管疾病患者降糖药的

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1、心血管疾病患者降糖药的 安全性评价目 录 降糖药物对心血管系统的直接影响 低血糖与心血管疾病q 低血糖对心血管系统的危害q 降糖药物引起的低血糖与心血管事件降糖药物的副作用胃肠道 不适呼吸系 统损害心血管风险降糖药物肾功能 不全体重增加水钠潴留缺氧双胍类降糖药与心血管疾病死亡率5011.潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007.缺氧乳酸丙酮酸乳酸酸中毒二甲双胍葡萄糖二甲双胍心血管禁忌1.Eur Heart J 2007;28:88-136. 2.Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41. 3.Diabetes Care, 2

2、009，32, Suppl 1, ：s3-s4.严重心肺疾病患者慎用2007年ESC/EASD糖尿病指南1心力衰竭患者禁用2007年ADA糖尿病指南2不稳定性和住院的充血性心力衰竭患者禁用2009年ADA糖尿病临床建议修改部分3准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的48小时 内暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评估结果为正 常后才可继续服用11.格华止产品说明书（英文）急性肾功能不全血管内注射碘剂造影乳酸性酸中毒二甲双胍血管内造影前后48小时暂 停服用二甲双胍血管内含碘造影剂：泛影葡胺、优维显、欧乃派克等血管内造影：冠状动脉造影、经静脉肾盂造影等心 血 管 死 亡 风 险心 梗 风 险罗格

3、列酮（文迪雅）P=0.03P=0.06荟萃分析：42项RCTn=27790用药时间不少于24周各组治疗时间相近NISSEN荟萃分析罗格列酮可能增加心血管风险+Nissen SE. N Engl J Med. 2007 Jun 14;356(24):2457-71. RECORD研究：罗格列酮显著增加心力衰竭风险Philip D Home, et al. Lancet, June 5, 2009.吡格列酮增加严重心力衰竭风险Lincoff AM, et al. JAMA. 2007 Sep 12;298(10):1180-8. 吡格列酮 (n8554)对照 （n7836）风险比 （95 CI）P

4、值死亡/心肌梗死/卒 中 375 (4.38) 450 (5.74) 0.82 (0.72-0.94) 0.005 死亡 209 (2.44) 224 (2.86) 0.92 (0.76-1.11) 0.38 心肌梗死 131 (1.53) 159 (2.03) 0.81 (0.64-1.02) 0.08 死亡/心肌梗死 309 (3.61) 357 (4.56) 0.85 (0.73-0.99) 0.04 卒中 104 (1.22) 131 (1.67) 0.80 (0.62-1.04) 0.09 严重心力衰竭 200 (2.34) 139 (1.77) 1.41 (1.14-1.76) 0

5、.002 死亡/严重心力衰 竭 361 (4.22) 321 (4.10) 1.11 (0.96-1.29) 0.17 死亡/心肌梗死/卒 中/严重心力衰竭508（5.94）523（6.67）0.96（0.85-1.09）0.54根据研究类型分层的联合试验心血管事件发生率数量.（）噻唑烷二酮类的不良反应水钠潴留1.Diabetes Care 2006; 29:581587. 2. Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.机制不明 血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因1水肿

6、和体重增加 加重心力衰竭风 险水肿患者慎用 NYHA和级密切监测 有心力衰竭危险的患者 NYHA、级心力衰竭禁用2 心力衰竭及其他心血管疾病慎用3水钠潴留噻唑烷二酮类药物的不良反应体重增加水钠潴留干细胞脂肪细胞脂肪组织增加体重增加TZD潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007罗格列酮心血管禁忌1.Eur Heart J 2007;28:88-136. 2.Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41 3.Diabetes Care, 2009，32, Suppl 1, ：s3-s4.心功能NYHA3、4级心力衰竭禁用 12007

7、年ESC/EASD糖尿病指南心力衰竭及其他心血管疾病慎用22007年ADA糖尿病指南充血性心力衰竭患者禁用32009年ADA糖尿病临床建议修改部分1.ESC/EASD Guidelines on diabetes, prediabetes and cadiovascular diseases. Eur Heart J 2007;28:88-136. 2. ADA. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.心血管疾病合并糖尿病患者 需要无心血管禁忌的降糖药心血管慎用心血管禁忌

8、阿卡波糖无无二甲双胍严重心肺疾病1心力衰竭2罗格列酮心力衰竭及其他心血管疾2NYHA3、4级的心力衰竭1目 录 降糖药物对心血管疾病的直接影响 低血糖与心血管疾病q 低血糖对心血管系统的危害q 降糖药物引起的低血糖与心血管事件低血糖的定义 l非糖尿病患者低血糖:血糖 2.5-3.0mmol/LADA低血糖工作组2005年报告：l糖尿病患者低血糖:血糖 3.9mmol/L 低血糖的症状自主性震颤 出汗 焦虑 恶心 潮热饥饿 虚弱 视力模糊Hepburn et al.1991其它神经系统症状头晕 混沌 疲劳 言语困难 注意力不集中1型糖尿病严重低血糖发生率严重低血糖发生率每人*年Utrecht系列

9、研究2000Edinburgh系列研究1993丹麦-英国多中心调查2005Tayside系列研究1994SIDS1994DCCT19931型糖尿病数据来源：ADA2008年会严重低血糖发生率每人*年2型糖尿病Edinburgh系列研究1993Tayside系列研究2005VA Pump研究1996VA Coop研究1993数据来源：ADA2008年会2型糖尿病严重低血糖发生率低血糖危害涉及的系统l 1型糖尿病患者死亡原因中的2-4%是低血糖l 心血管系统功能l 神经系统l 其它：眼睛、肾脏l 社会活动（学习、就业等）低血糖使心肌梗死患者死亡率增加0.80.70.60.50.40.30.20.1

10、0糖尿病死亡率（%）7070-8080-9090-100100-110300 290 -300 280 -290 270 - 280 260 - 270 250 -260 240 -250 230 -240 220 -230 210 -220 200 -210 190 -200 180 -190 170 -180 160 -170 150 -160 140 -150 130 -140 120-130 110-120Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027 Circulation 2008;117:1018-1027 n=16,871平均血糖

11、（mg/dl）急性心肌梗死后平均住院血糖和 院内死亡率的关系无糖尿病全部患者6.7 mmol/L3.9 mmol/L心肌梗死血糖的“J”形相关性合并糖尿病的急性冠状动脉综合征患者， 避免低血糖与高血糖同等重要3.0mmol/L / 55mg/dL (n=44; 20死亡)3.1-6.5mmol/L / 56-119mg/dL (n=364; 101死亡)6.6mmol/L / 120mg/dL (n=276; 107死亡)1.93 (1.18-3.17)参照组1.48 (1.09-1.99)住院期间血糖与2年全因死亡风险之间的相关性（HR，95%CI）住院期间所记录的最低血糖值European

12、 Heart Journal 2005 26(13):1225-61VADT：低血糖是糖尿病预后的危险因素0 2 4 6 8 10 12 14 16RR P值1.008 0.0400（1.029，3.432）3.726 0.0117（1.340，10.366）6.370 0.0001（2.570，15.790）主要终点CVD死亡全因死亡近期严重低血糖对主要终点、心血管死亡及全因死亡的预测结果汇总有利 不利注：主要终点为发生任一大血管事件，包括心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭新发或加重、缺血性坏疽截肢、冠心病干预治疗或周围血管病和心血管死亡。Duckworth w. N Engl J Med 20

13、09;360:129-39总事件胸痛/ 心绞痛事件心电图异常低血糖5410*6*有临床症状2610*4*无临床症状282高血糖5910美国19例72小时血糖检测研究Desouza C, et al. Diabetes Care 26:14851489, 2003.*P0.01 与高血糖和血糖正常期间事件数相比低血糖时发生急性冠状动脉综合征多于高血糖低血糖导致1型糖尿病患者QTc延长Diabetologia. 2004 Feb;47(2):312-5. 左图显示低血糖组与正常血糖组血糖存在显著差异（P=0.022）；右 图显示与正常血糖组相比，低血糖组QTc显著延长。糖尿病心肌微循环改变血 流

14、弥 散 障 碍心肌细胞心肌细胞体积心肌纤维密度线粒体体积毛细血管床毛细血管密度容量表面体积血管外周及 间质胶原蛋 白堆积，并 纤维化基底膜增厚心脏自主神经病变导致 大血管供血减少，进而 影响微循环血供低血糖时进一步使心肌血供减少诱发心肌缺血数据来源：2008年EASD年会2型糖尿病合并冠心病患者心肌糖摄取和利用率降低非糖尿病 (n=35) 2型糖尿病 (n=18)3020100 ALIPALIP10.50 ALIPALIP心肌葡萄糖摄取率心肌GLUT4蛋白含量umol/min/g A=左室前臂 L=左室后壁 IP= 左室前间壁数据来源：2008年EASD年会Dutka et al, JACC

15、2006, 48,2225-31%葡萄糖摄取率 进一步降低诱发心肌缺血事件低血糖时心肌血供降低“ 一次严重的医源性低血糖一次严重的医源性低血糖 或由此诱发的心血管事件可或由此诱发的心血管事件可 能会抵消一生维持血糖在正能会抵消一生维持血糖在正 常范围所带来的益处常范围所带来的益处 ”Philp E CryerPhilp E Cryer 医学内分泌教授Cryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1910.目 录 降糖药物对心血管疾病的直接影响 低血糖与心血管疾病q 低血糖对心血管系统的危害q 降糖药物引起的低血糖与心血管事件降糖药分类降血

16、糖药：磺脲类可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈 D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）各类药物强化治疗达标导致低血糖发生UKPDS研究对2型糖尿病患者6年随访结果Diabetes 1995;44:1249-12582.43.311.201020二甲双胍磺脲类胰岛素低血糖发生比例（）N=4209胰岛素强化治疗达标导致低血糖发生1型或2型糖尿病患者为期一个月胰岛素治疗的结果0204060801001型糖尿病患者2型糖尿病患者低血糖发生比例（）8245Diabetic Medicine 2005