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1、合理应用抗菌药物 院内感染诊治策略北京天坛医院 呼吸内科 张杰过去10年抗生素应用变化 所带来的严重的耐药问题G+球菌问题肠球菌属 MRSAMRSE万古霉素G-杆菌问题克雷伯菌属 大肠杆菌属（产ESBLs）碳青霉烯类VERVRSAVRSE金属酶、卡巴配能酶 绿脓杆菌耐药 不动杆菌耐药 真菌感染使用增加G+球菌问题n虽然MRSA和MRSE在临床上的分离率越来越 多，但VRSE很少见，VRSE我国尚未发现。n肠球菌属感染虽然也在增加，但VRE在我国与 欧美不同，全国各地分离率极低n对于MRSA和MRSE与肠球菌属感染来说，万 古霉素仍然十分可靠。n此外，尚有替考拉宁、利萘唑胺等药作后盾G-球菌问题
2、n产ESBLs与Ampc的肠杆菌属科细菌（科 雷白军属、大肠杆菌及阴沟肠杆菌：碳 青霉烯类（亚安培南、美洛培南等）依 然是强有力的药物，目前几乎没有耐药 。n但是对于多重耐药的非发酵菌群（铜绿 假单胞菌、不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞 菌等）-？当前院内感染的难题nICU危重病人的感染n呼吸机相关肺炎（VAP）nCOPD合并肺部感染n免疫抑制患者相关感染n高龄、慢性病（糖尿病、慢性心肺疾患 等）合并感染最常见的细菌 多重耐药的铜绿假单胞、不动杆菌治疗？治疗的选择n革兰氏阳性球菌治疗选择尚多nMDR革兰氏阴性菌的治疗药物有限 越来越少的大制药公司注重抗菌药物的研发 小的生物技术公司缺乏实力 抗菌药物的
3、投资回报率低（与慢性病药物相比） 新药的批准周期延长 近期出现的严重副作用导致抗菌药物撤出市场 很多市场（包括拉丁美洲，东欧和远东）缺乏对专 利的保护解决问题的方法n抗生素用药的控制n感染控制措施n微生物实验室能够及时检测耐药和分型n有兴趣的医务人员能够得到医院相关资 源的支持n需要建立当地和全球的耐药监测系统抗生素用药的控制G-杆菌问题克雷白菌属 大肠菌属（产ESBLs） 碳青霉烯类使用增加金属酶、卡巴配能酶 绿脓杆菌耐药、不动杆菌耐药？减少使用产ESBLs大肠杆菌或肺炎克氏 菌感染的危险因素共计99例患者的病例对照研究 危险因素 -既往应用抗生素（P=0.006） -长时间住院，住院费用较
4、高 （P=0.01 to314 台湾：314 韩国：14 泰国：14 越南：1417 中国：3和14为主n总体而言，CTX-M-3和14最为普遍产ESBL菌株的类型可能具有独特 的耐药表型，对干预措施非常重要 ！nCTX-M酶对青霉素、较老的头孢菌素、 头孢噻肟、头孢曲松和氨曲南耐药nCTX-M酶与氟奎诺酮耐药相关nCTX-M酶对碳青霉烯类敏感n与TEM级SHV类-内酰胺酶不同， CTX- M酶对头孢吡肟、头孢他定和多数-内酰 胺/ -内酰胺酶复合制剂敏感ESBL的治疗n美国：TEM基因型为主，对头孢他定等3、4代 头孢菌素高度耐药n中国：CTX-M基因型为主，对头孢噻肟高度耐 药，对头孢他定
5、，头孢吡肟及多数-内酰胺/ - 内酰胺酶复合制剂仍有50-80%的敏感率nNCCLS(现在的CLSI)规定一旦临床微生物实验 室报告细菌产ESBL，即使AST实验室敏感的 ，所有三、四代头孢菌素也不能应用我们该如何决策？nNCCLS的规定是否符合中国的临床微生 物情况？n我们是否应该继续按NCCLS的规定去做 ？n如果不按NCCLS的规定去做会产生什么 样的问题？临床医生担心的问题n头孢吡肟、头孢他定和多数-内酰胺/ - 内酰胺酶复合制剂对ESBL敏感率变化大 ，折点水平是否够？n产酶的种类：ESBLsAmpc or SSBLs?n感染的部位：能否达到PK/PD的要求？n感染的严重程度：重症？
6、轻中症？n治疗方式的选择：经验治疗？目标治疗 ？结果如何？n治疗的成功率 是否会有患者因此导致治疗失败？n耐药问题 是否会产生对应用药物的诱导耐药？n有无益处 是否有助于减少非发酵菌群对碳青霉烯类的耐 药？头孢菌素对MIC在18g/ml 只见ESBL阳性菌的疗效结局MIC MIC 青霉素类、头孢菌素类、 （短PAE） 氨曲南 时间依赖性 AUC0-24/MIC 链阳霉素、四环素、万古霉素 、 （长PAE） 替考拉宁、氟康唑、阿齐霉素、恶唑烷酮类 浓度依赖性 AUC0-24/MIC 氨基糖甙类、氟奎诺酮类OR Cmax /MIC 达托霉素、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B调整抗菌药物药敏试验临界浓度
7、防止细菌耐药产生n预期要获得较还好的临床和细菌学疗效： -内酰胺类的 TMIC 需要超过40%： 氟奎诺酮类的 AUC0-24/MIC 必须高于125% 氨基糖甙类的 Cmax /MIC 最好大于10n不同病原菌、不同抗菌药物出现的耐药机制不 尽相同，对耐药菌和非耐药菌感染的治疗PK- PD参数也有一定的差异，因此，应根据PK- PD参数来调整给药方案已达到合理用药、防 止耐药产生-内酰胺类抗生素的PK-PD参数n-内酰胺类抗生素的PK-PD参数为TMICn-内酰胺类抗生素属于时间依赖性抗菌药物， 对于G+菌有13小时的PAE，对G-菌，除碳青霉烯 类有最长2小时的PAE，其余药物缺乏PAEn
8、对常见细菌感染TMIC期望值一般为碳青霉烯类 2025%，青霉素类2035%，头孢菌素类3555%n有临床研究表明： -内酰胺类抗生素的持续静脉 滴注更能体现药物经济学原则-内酰胺类抗生素间歇给药 与持续静脉滴注的比较美国Hartford医院比较每日持续静脉滴 注头孢呋辛1.5g与0.75g每日三次静脉注 射治疗社区获得性肺炎：结果一：两者稳态浓度均高于致病菌 MIC的24倍，患者治愈率相同结果二： 两者用药量分别为5.9+/-3.2g和 8.0+/-3.4g,具有统计学差异长半衰期与长PAE的-内酰胺类抗生素n对一些半衰期比较长的-内酰胺类抗生素，增 加给药次数并不增加疗效，如头孢曲松半衰期
9、 为8.5hr,1224hr给药1次就能持续维持血浆药 物浓度而不降低药物疗效n碳青霉烯类中的亚安培南、美洛培南等对繁殖 期和静止期细菌均有强大杀菌活性，有现实较 长的PAE，该类药物可适当延长给药时间间隔 ，采取每日23次的给药方案PK-PD引起越来越多的关注n美国FDA已经将部分药物的PK-PD研究 作为新药申报材料之一n美国NCCLS（现为CLSI）在制定药物临 界浓度时已经开始充分考虑结合PK-PD 的研究结果Susceptibility of EnterobacteriaceaeSusceptibility of S.pneumoniae against oral antibioti
10、csWhat Enterobacteriaceae MICs will the Cephs coverDrugDosageNCCLSPK/PDCeftazidime1g q8h 2g q8h8/16/324/8/16 8/16/32Cefuroxime0.75g q8h 1.5g q8h8/16/324/8/16 8/16/32Cefepime1g q8h 2g q8h8/16/324/8/16 8/16/32Cefazolin1g q8h 2g q8h8/16/321/2/4 2/4/8Cefoxitin1g q6h 2g q6h8/16/321/2/4 2/4/8Ceftriaxone1g
11、 q24h 2g q24h8/16-32/641/2/4 2/4/8NCCLS肠杆菌工作组的工作n根据药代动力学和药效学参数、MIC群体分布 数据和临床治疗资料， 确定-内酰胺类抗生素的 敏感性折点 目的：确定敏感性折点一预测临床疗效，而无需对ESBL进行 筛查 进展： 一些药物的折点已经确定（例如：头孢呋辛和头孢吡肟均为 8g/ml;用于筛查ESBL时其折点不变）。 ESBL对总体敏感度的影响极小（13%），而且不改变同类 抗生素的敏感度的排序 ESBL检测应仅限于流行病学调查 一些药物将被删除（cefonicid,头孢噻吩，头孢孟多等）n新标准将在2006年实施根据头孢吡肟MIC预测产ES
12、BL 菌株疗效的PK/PD研究nAndes and Craig(2001),ICAAC Abstract A-1999nCraig et al.(2003),ICAAC Abstract A- 1318nMaglio et al.(2004),Antimicrob.Agents Chemother.48:1941-1947nCraig et al.(2004), Diagn.Microbiol. Infect. Dis.50(in press editorial)MONTE CRALO模拟结果 头孢曲松PK/PD目标实现概率头孢曲松1g，q24h 达到PK/PD指标的概率MONTE CRALO
13、模拟结果 头孢吡肟PK/PD目标实现概率头孢吡肟2g,q12h 达到PK/PD指标的概率抗生素用药的控制G-杆菌问题克雷白菌属 大肠菌属（产ESBLs） 碳青霉烯类使用增加金属酶、卡巴配能酶 绿脓杆菌耐药、不动杆菌耐药？减少使用感染控制措施n抗菌药物的应用策略n其他的感染控制措施（抗菌药物之外的 ）院内肺炎控制措施n重症肺炎n难治性肺炎难治性肺炎的定义n多种抗生素治疗效果不佳n病原菌反复感染不易控制（结构性肺病 、VAP等)n多重耐药菌的感染n患者基础情况差（高龄、合并严重基础 疾病、多脏器衰竭等）n少见病原菌感染而临床难以诊断、无法 针对用药者等难治性肺炎病原学诊断问题n获取标本技术的可靠性
14、n病原结果意义的分析与判断治疗感染？治疗细菌？n“定植菌”与“感染菌”的鉴别n是否一直在治疗“定植菌”？n要注意患者的“感染的证据”（体温、临 床症状与体征、血WBC等）n注意分析患者的“细菌学证据”（痰、气道分泌物、BAL或PSB标本的培 养）重视有创下呼吸道标本采样技术n环甲膜穿刺经气管吸引nTranstracheal aspiration,TTAn经胸壁穿刺肺吸引nLung aspiration,LAn防污染样本毛刷nProtected specimen brush,PSBn经纤支镜防污染支气管肺泡灌洗nProtective bronchoalveolar lavage,PBAL难治性肺
15、炎于生物被膜菌的问题n结构性肺病(支气管扩张、COPD等）n各种介入治疗（气管插管、静脉导管等 ）注：照片注：照片注：照片难治性肺炎的类型n呼吸机相关肺炎（VAP）n免疫抑制宿主（AIDS、肾移植术后等） 肺炎n危重患者肺炎n结构性肺病合并肺炎n反复吸入性肺炎VAP治疗策略n早发性与晚发性VAP或“感染窗”的概念n控制VAP的主要方法-尽早撤机n避免抗生素的轮番大战n抗生素的选择务求准确，避免二重感染n采用有创方法（如：PSB）获取病原n注意气道管理，避免反复感染免疫抑制宿主肺炎诊治策略n强调病原学的诊断（可采取有创方法获取病原） 1、注意少见病原菌（如：卡是非囊虫、非典 型分枝杆菌、巨细胞病毒等） 2、注意条件致病菌的感染 3注意特异性病原（如：结合等） 4注意二重感染（如：真菌等）n密切关注患者的免疫状态危重患者肺炎诊治策略n注意患者基础情况（高龄、合并严重基 础疾病、多脏器衰竭等）-决定预后n强调基础疾病治疗n抗生素的治疗有限-勿滥用抗生素n注意病原学的诊断（免疫抑制宿主肺炎 ）n控制过度医疗结构性肺炎合并肺炎诊治策略n常见结构性肺病（COPD、支气管
