郭立新-非酒精性脂肪肝---

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1、非酒精性脂肪肝病：现状与进展卫生部北京医院 郭立新2014.9.12 乌鲁木齐2提纲 肝损害概述 非酒精性脂肪肝发生的相关因素 非酒精性脂肪肝的诊断 非酒精性脂肪肝的治疗 展望3常见肝损害的类型病毒性肝损害药物性肝损害脂肪性肝损害酒精性肝损害自身免疫性肝损害先天性肝损害其他：感染、心功能不全、不明原因肝损4肝细胞损伤的基本模式两种类别 非致死性: 变性、萎缩、肿胀 致死性： 坏死、凋亡肝病诱致细胞死亡的主要相关因素 缺氧、ROS、胆汁酸、毒性化合物、TNF、Fas配体、 穿孔素肝细胞损伤4个共同发病机制 膜脂质双层结构/细胞骨架蛋白改变 细胞内离子失衡/降解酶激活 线粒体功能不全 氧化应激Ka

2、plowitz N. J Hepatology 2000；32（suppl1）：395细胞膜结构和功能维持细胞的结构完整，保护细胞内成分 细胞内外选择性物质运输的通道和桥梁 细胞抗原-抗体特异性识别的物质基础和位置 细胞表面绒毛、纤毛、鞭毛的着生位点6生物膜系统的完整性 是维持细胞生命活动的基础糖蛋白胆固醇膜外液体环境糖酯类糖类镶嵌蛋白质表层蛋白 质磷脂双分子层 生物活性物质-(膜结构中)特殊蛋白质-膜本身功能改变(膜内某些调控细胞内过 程的物质含量改变)-细胞内生命过程发生改变。进入体内的异物或药物等,很多都是首先作用于细胞膜,然后影响细胞内的生理过程。7肝细胞损伤的主要机制 细胞膜受损细胞

3、膜受损胆管损伤氧自由增加转运系统功能障碍肝细胞凋亡线粒体功能障碍8生物膜的相互转化直接联系间接联系9细胞生物膜损伤的原因和机制肝炎病毒、脂质、乙醇、化学毒物、炎症、缺血-再灌注、胆酸 等脂质过氧化氧自由基丙二醛等 Ca2+依赖性磷脂酶 膜磷脂分解胞膜泡形成直接作用消耗不饱 和脂肪酸与膜蛋白 共价结合免疫损伤化学损伤10肝细胞膜损伤导致细胞功能受损过多的自由基与 细胞膜上的不饱 和脂肪酸、蛋白 质分子结合细胞膜损害 细胞功能受损体内氧化还原平 衡被破坏氧化/ 应激自由基GSH等抗 氧化剂11肝功能损伤对有害物质的 耐受性下降解毒功能受损膜结合的酶(脂代 谢酶和解毒酶)活 性下降代谢功能受损肝细胞

4、中 ALT/AST溢出ALTAST胞膜破裂 磷脂丢失,脂质双层 结构破坏血液中 ALT/AST升高肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤12与蛋白或脂肪、 核酸等共价结合亲电子 基团 损伤肝细胞结 构和功能Ca+-ATP自 稳机制破坏线粒体受损细胞骨架破坏肝细胞损伤肝细胞凋亡耗竭GSH、诱 导脂质过氧化生物膜和肝细胞损伤的机制释出酶类释出溶酶体酶其他自 由基氧自由 基（O2 ）生物膜破 坏诱导免疫损伤13肝细胞损伤结果膜受损，各型肝病共同的病理基础肝脏疾病的共同表现肝脏疾病的根本所在 损伤结果严重肝细胞功能障碍 肝功不全的临床综合征 肝衰竭 14提纲 肝损害概述 非酒精性脂肪肝发生的相关因素 非酒精性脂

5、肪肝的诊断 非酒精性脂肪肝的治疗 展望15脂肪性肝病： 日益严重的世界性健康问题1. Targher G,Arcaro G.Atherosclerosis.2007;191(2):235-402.Yiu DC. Hepatology 2004;40(Suppl 1): :582A3.Fan JG. J Hepatol .2005;43(3)：508-144.Chen CH.J Clin Gastroentero.2006;40(8): 745-752 5.曾民德.中国实用内科杂志.2007;27(1):216.YJ Zhou.World J Gastroenterol. 2007;13(47)

6、:6419-24西方国家一般人群NAFLD:1530%1 在肥胖和2-DM人群中NAFLD:7090%1上海NAFLD:15%3香港NAFLD:16%2台湾NAFLD: 12%4 中国NAFLD：15%15上海AFLD:0.8%3 广州NAFLD17%AFLD：呈增长趋势 有年轻化和女性化倾向5NAFLD：非酒精性脂肪肝 AFLD： 酒精性脂肪肝非酒精性脂肪性肝病：定义m非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）包括单纯性脂肪肝、非 酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）、NAS相关肝纤维

7、化 及肝硬化一系列病变m其发病主要与胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）和遗传易感性密切相关NAFLD发病机制mDay的“二次打击”学说和Wanless的“四步学说m初次打击主要为胰岛素抵抗和高胰岛素血症导 致肝细胞脂肪沉积（单纯性脂肪肝，第一步）m“二次打击”为各种致病因素引发的氧化应激使 反应性氧化物（reactivoxygen species, ROS ）增多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解偶 联蛋白-2（uncoupling-2,UCP-2）等细胞因子 活化，进而引起肝细胞气球样变和坏死性炎症 （脂肪性肝炎，第二步）NAFLD发病机制m炎症持续存在，肝星状细胞激活，

8、启动肝脏基质 的修复反应（肝纤维化，第三步）m伴随进展性肝纤维化，肝脏的微循环障碍可继发 肝脏缺血坏死而导致肝小叶结构重建，形成肝硬 化（肝硬化，第四步）“二次打击”学说强调了NAFLD发病及其演变过程 中IR、氧化应激、脂质过氧化、线粒体损伤以及相 关细胞因子表达变化等所起的作用及其相互关系非酒精性脂肪性肝病的自然病程非酒精性单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎肝硬化肝细胞癌等疾病l NAFLD是一种与胰岛素抵抗 和遗传易感密切相关的代谢 应激性肝损伤l NAFLD现已成为欧美发达国 家慢性肝病的首要病因l 目前，西方国家NAFLD患病 率约为20%-30%，亚太地区 约12%-24% l l 很

9、多研究提出NAFLD就是代 谢综合征在肝脏的表现 Farrell GC, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2007.腰部以下腰部以上脂肪组织的分布和肥胖的类型内脏脂肪 (VAT)又叫腹内脂肪、啤酒肚、中心肥胖 脂肪堆积在腹腔/腰部以上内脏脂肪浸入所有重要内脏器官，如胃 、肾脏、心脏和胰腺苹果形体型(中心性脂肪沉积/内脏型肥胖)梨形体型(皮下脂肪沉积)皮下脂肪(SAT)位于皮肤下，会形成脂肪窝或者脂肪团 脂肪堆积在腰部以下内脏型肥胖 对内脏脂肪含量较直接的估测方法是 用腹部核磁共振或CT检查计算脂肪面 积，一般将内脏脂肪面积10

10、0 cm2认为是内脏型肥胖的诊断切割点。中华糖尿病杂志，2004年第12卷第3期：156-161.被细胞拒绝的能量储存于脂肪组织被细胞拒绝的能量储存于脂肪组织http:/www.wormbook.org/chapters/www_obesity/obesity.pdf环境的 m 存在众多进展性肝病的危险因素, 或疑有多种 原因造成的NASH m存在慢性肝病征象或患者要求了解疾病的进展 状态; m局灶性脂肪肝或者弥漫性脂肪肝伴正常肝岛需 与恶性肿瘤相鉴别 m排除Wilson病、糖原贮积症等少见脂肪性肝病 m用于客观评价的临床试验 NAFLD病理肝细胞脂肪变性 m通常弥漫累及整个肝脏 m局灶性脂肪

11、肝少见,弥漫性脂肪肝伴正常肝岛罕见轻度中度重度脂肪含量占肝湿 重%5-1010-2525-50肝细胞脂肪变性1/3-2/3大于2/3几乎全部49提纲 肝损害概述 非酒精性脂肪肝发生的相关因素 非酒精性脂肪肝的诊断 非酒精性脂肪肝的治疗 展望50中国NAFLD患者基线特征l NAFLD患者基线的共病知晓率普遍偏低l NAFLD患者较多合并代谢异常，远高于患者自身知晓率l 基线肝酶异常占28-42%，脂肪化程度以轻度为主l 有中心性肥胖组的血压升高及HDL下降比例显高l NAFLD年龄随代谢异常组分增多有增长趋势治疗原则m减少肝脏脂肪变性、阻止其向非酒精性脂肪性 肝炎(NASH)、纤维化及肝硬化进

12、展m饮食干预、锻炼、保护肝细胞、降低转氨酶、 抗氧化及改善机体代谢异常等综合方法治疗m现有治疗方法的确切疗效存在争议,一些新的药 物或治疗方法只用于动物实验阶段,有待于临床 上进一步验证NAFLD治疗选择推荐* Quality of evidence applies to non-diabetics onlyDiabetes obes Matab. 2011, 13(8):692-702NAFLD治疗：第一阶梯-基础疗法m适于人群：各种类型的NAFLD m目的：减少肝内脂肪含量，促进脂肪肝消退 m方法： 1. 改变生活方式/节食/运动/减重/戒酒 2. 控制原发基础疾病或伴随疾病 3. 祛除病

13、因和诱因，停用肝毒性药物改善IR、控制血糖：二甲双胍、格列酮类控制血脂异常 ：不常规使用降血脂药物 第一阶梯-基础疗法m单纯性脂肪肝唯一有效的治疗选择，可逆 转单纯性脂肪肝 m一般不能逆转NASH，但可提高保肝药物 对NASH的疗效 m可减少肝移植术后复发 m一般3-6个月可见脂肪浸润减轻NAFLD治疗第二阶梯保肝药物治疗m不能减少肝内脂肪含量,但可修复生物膜, 拮抗氧化应激,抗炎,抗纤维化,提高防范二 次打击的能力,减轻炎症,减慢肝纤维化和 肝硬化的进展m适用于NASH患者和单纯性脂肪肝基础治 疗6个月无效者,以及隐源性脂肪肝第二阶梯保肝药物治疗m一般选用1-2种药物,治疗半年以上水飞蓟素

14、多聚乙酰卵磷脂 维生素E 熊去氧胆酸 还原型谷胱甘肽原则上不用五味子及甘草类m胰岛素增敏剂可能具有抗纤维化作用 GLP-1RA改善脂肪肝的可能机制GLP-1控制血糖降低体重改善血脂 胰岛素抵抗改善GLP-1R存在于人肝细胞减少肝细胞内脂肪积聚抑制肝脏脂肪合成减轻炎症及纤维化， 改善肝酶脂肪肝改善NAFLD治疗第三阶梯失代偿期肝硬 化和肝功能衰竭及其并发症的治疗m肝移植是唯一有效的方法 m移植后NASH复发率高,且进展迅速 m重度肥胖患者移植前应将BMI减至35kg/m2以下 m移植后需基础治疗防止复发59提纲 肝损害概述 非酒精性脂肪肝发生的相关因素 非酒精性脂肪肝的诊断 非酒精性脂肪肝的治疗 展望NAFLD预后m预后主要取决于肝活检组织学损伤程度单纯性脂肪肝预后好NASH无肝纤维化者至少10年内预后良好NASH肝纤维化可缓慢进展为肝硬化和肝癌（ 美国NAFLD为仅次于丙型肝炎的原发性肝癌的 重要癌前病变） m预期寿命和死亡率与其BMI、血糖水平密切相关 ,代谢综合征事件是影响预后的主要因素,而肝病 相关死亡主要见于NASH患者展望m认识NAFLD的重要性，关注NAFLD,控制 NAFLD的进程 m强调生活方式干预：一个漫长痛苦的过程 m新的药物出现有可能改变治疗结局 m仍需要进行大量基础和临床研究，开展新的治 疗方法，开发新的治疗药物谢 谢