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1、抗菌药物作用机制 干扰细菌细胞壁的合成 损伤细菌细胞膜，破坏细胞膜的屏障作 用 影响细菌蛋白质的合成，细菌丧失生长 繁殖的物质基础 影响细菌核酸代谢 其他常用抗生素的作用靶位 作用部位 抗生素类别 细菌细胞壁合成 -内酰胺类、万古、磷霉素、 环丝氨酸 细菌细胞膜通透性 两性B 、多粘B、制霉菌素、吡咯 类（咪 酮 氟 伊）、杆菌肽、 细菌蛋白质合成 四、氯、大环内酯类、林可霉素、 氨基苷类、夫西地酸、莫匹罗星、 链阳菌素类、恶唑酮类 细菌核酸合成 利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类 甲硝唑、呋喃类、新生、香豆霉素 细菌叶酸合成 磺胺药、甲氧苄啶抗菌药物作用机制干扰细 菌细胞壁的合成 磷霉素-抑制细
2、胞壁粘肽合成第一步 环丝氨酸抑制细胞壁粘肽合成第一步 第一步细胞质内完成， 万古霉素主要抑制细胞壁粘肽合成第 二步 杆菌肽主要抑制细胞壁粘肽合成第二 步 第二步在细胞膜内完成。抗菌药物作用机制干扰细 菌细胞壁的合成 -内酰胺类抗生素抑制粘肽合成的第三 步，阻止粘肽链的交叉连接，细胞不能形 成坚韧的细胞壁。 抑制内肽酶-中隔细胞壁合成，丝状体， 如氨苄西林 抑制糖苷酶-外周细胞壁合成，不能伸长 抑制内肽酶与糖苷酶，球形体，如阿莫西 林抗菌药物作用机制干扰细 菌细胞壁的合成 -内酰胺类抗生素作用于细菌细胞膜上 的青霉素结合蛋白(PBPs) 如大肠杆菌有7中PBPs ， PBP1a， PBP1b（转
3、肽酶）， PBP2（形状）， PBP3（分裂）， PBP4、PBP5、 PBP6（羧肽酶） 抗菌药物与细菌耐药性 细菌耐药性从医院内向医院外扩散 不仅引起医院内感染，而且引起社 区感染，如耐青霉素肺炎球菌， MRSA等 原因？细菌耐药机制 细菌耐药性的客观存在 MRS MRSA MRSE MRCo NS VRE PRSP PISP VRS VRSA VRSE MDR-TB，MDR-GNB 耐氨苄西林流感嗜血杆菌细菌耐药机制 青霉素广泛使用，耐青霉素金葡菌迅速增加 金葡菌引起的医院感染增加 消毒与隔离控制金葡菌医院感染取得良效 1960年，甲氧西林问世 MRSA的出现 VISA的出现细菌耐药机制
4、 一、产生抗菌药物灭活酶 二、抗菌药物作用靶位改变 三、细菌细胞膜通透性改变，抗菌药物 不易进入 四、细菌将抗菌药物泵出细菌细胞外 五、其他机制一、产生抗菌药物灭活酶 1、 -内酰胺酶 2、氨基糖苷钝化酶 3、氯霉素乙酰转移酶 4、红霉素酯化酶-内酰胺酶 革蓝阳性菌中葡萄球菌是产-内酰胺酶 的主要致病菌。水解青霉素类，胞外酶 ，可诱导，肠球菌少产酶。 革蓝阴性菌均可产生某些染色体介导的 -内酰胺酶。其中多数可水解头胞菌素 。革蓝阴性菌产生的-内酰胺酶远较革 蓝阳性菌多而广泛。-内酰胺酶的分类1980(Ambler RP) Class A (活性丝氨酸残基(P) Class B (金属酶) (主
5、要C) Class C (丝氨酸残基在活性部位带aa 序列/染色体介导)(C) Class D (苯唑西林酶) (P)-内酰胺酶的分类 1973(R & S) 根据染色体/质粒介导,pI,底物分5类 Class I 诱导或体质B-内酰酶 Class 染色体介导 主为青霉素酶 Class 质粒介导青霉素酶 头胞霉素酶 Class 染色体介导青霉素酶 头胞霉素酶 Class 水解苯唑青霉素及羧苄青霉素-内酰胺酶的分类Bush1995 Group 1 头孢酶 CA- Group 2a 青霉素酶 CA+ Group 2b 广谱酶CA+ Group 2be 超广谱酶CA+ Group 2br 青霉素酶C
6、A- + Group 2c 羧苄青霉素酶CA+ Group 2d 氯唑青霉素酶CA+ - Group 2e 头孢酶CA+ Group 2f 非金属卡巴配能酶CA+ Group 3 金属酶,卡巴配能酶CA- Group 4 青霉素酶CA-ESBLs(超广谱-内酰胺酶) 主要由克雷伯肺炎杆菌和大肠埃希菌等 肠杆菌产生的,由TEM-1、2及SHV-1点突 变引起的,能灭活头孢泊肟、头孢他定、 头孢曲松、头孢噻肟、氨曲南等三代头 孢菌素的,由质粒介导且对酶抑制剂敏感 的-内酰胺酶,为丝氨酸蛋白酶,水解内 酰胺环,目前已有多种,与细菌多重耐药 有关。ESBLs(超广谱-内酰胺酶) ESBLs的代表菌株
7、大肠埃希菌(主要) 克雷伯肺炎杆菌(主要) 黏质沙雷菌 弗劳地枸橼酸菌 阴沟肠杆菌 铜绿假单胞菌等ESBLs(超广谱-内酰胺酶) ESBLs的靶抗菌素 头孢泊肟 头孢他定 头孢曲松 头孢噻肟 氨曲南TEM家族中的ESBL -内酰胺酶 细菌 分离 最低抑菌浓度 噻肟 他定 氨曲南 TEM-1E.coli 1963 0.1250.250.125 TEM-2P.aerug 1969 0.1250.50.25 TEM-13M.morga 1990 Derivatives TEM-3(CTX-1)K.pneu84326416 TEM-4E.coli 1986323216 TEM-5K.pneu 1987
8、412864 TEM-6E.coli 1987TEM家族中的ESBL -内酰胺酶 细菌 分离 最低抑菌浓度 噻肟 他定 氨曲南 TEM-7C.freundii1988 TEM-8(CAZ-2)K.pneu1989 TEM-9(RHH-1)K.pneu1987 TEM-10/23K.pneu1989 TEM-11K.pneu 1989 TEM-12E.coli 1987 TEM-14K.pneu 1990 TEM-15/17K.pneu1990TEM家族中的ESBL -内酰胺酶 细菌 分离 最低抑菌浓度 噻肟 他定 氨曲南 TEM-16K.pneu 19904.025664 TEM-18K.pn
9、eu 1990 TEM-19E.coli 1990 TEM-20-24K.pneu 88-90 TEM-25S.mbandaka 1990841 TEM-26K.pneu 1988 TEM-27S.enterica 19890.56432TEM家族之外的质粒介导的ESBL -内酰胺酶 功能组 细菌株分离报告时间 SHV-1 2b E.coli 1974 SHV-2a 2be K.pneu1986 SHV-3 2be K.pneu1986 SHV-4 2be K.pneu1987 SHV-5 2be K.pneu1987 Shv-6 2be E.coli 1993 OXA-10 2d P.aer
10、ug1978 OXA-11 2d P.aerug1991 OXA-14 2d P.aerug1991 PER-1 2be P.aerug1991头胞噻肟酶（CTX-M酶） 重要的ESBLs类别与数量 TEM 92 SHV 37 OXA 13 CTX-M 20 其他 10头胞噻肟酶（CTX-M酶） 对头胞噻肟水解能力强 对头胞他啶水解能力弱 被克拉维酸抑制 与TEM和SHV的同源性不到50% 近10年世界各地报告 分CTX-M和Toho系列头胞噻肟酶（CTX-M酶） 用E试验法和纸片协同法发现中国与北美ESBL检 出率的差异 北美 用头胞他定与头胞他定/克拉维酸检出的 ESBL阳性率高于头胞噻肟
11、与头胞噻肟/克拉维酸 的检出率 中国用头胞他定与头胞他定/克拉维酸检出的 ESBL阳性率低于头胞噻肟与头胞噻肟/克拉维酸 的检出率 为什么存在差异？头胞噻肟酶（CTX-M酶） 北京 CTX-M-3 上海 CTX-M-3 杭州 CTX-M-3、14、9、15、22 广州 CTX-M-3、11头胞噻肟酶（CTX-M酶） 在头胞噻肟酶流行的医院应该停止头胞 噻肟、头胞曲松一段时间 细菌室要作好药敏实验并总结通报 临床医师总结治疗产头胞噻肟酶细菌的 经验 重症感染、败血症、重症肺炎等如果选 用卡巴培南，在细菌学检查报告后，应 进行调整ESBLs(超广谱-内酰胺酶) 怀疑ESBLs存在的临床证据 1.药
12、物敏感试验对多种头孢菌素耐药 (若确认ESBL存在,即使三代头孢敏感也 应报告耐药) 2.大肠杆菌尿路感染用三代头孢治疗效 果不好 3.肺炎杆菌感染败血症用三代头孢治疗 效果不好ESBLs(超广谱-内酰胺酶) 产ESBLs细菌感染的治疗可以选择 亚胺培南、 阿米卡星、 酶复合制剂、如舒普深 头孢西丁、 喹洛酮类治疗 目前似以亚胺配能效果较佳染色体介导 型内酰胺酶 (AmpC酶) 产生菌株 铜绿假单胞菌（100%） 吲哚阳性变形杆菌（100%） 肠杆菌属（80%） 枸橼酸菌属（80%） 沙雷菌属（80%） 摩根菌属 普罗威登斯菌染色体介导 型内酰胺酶 (AmpC酶) 产生机制 染色体AmpC基因
13、突变 型内酰胺酶 （通常产量较高）染色体介导 型内酰胺酶 (AmpC酶) 染色体AmpC基因去阻抑活化 （该基因通常处于被抑制状态，在使用三代头 胞时被活化） 编码产生 型内酰胺酶 一般情况下产量较低，一经诱导产量急剧增加 去掉抗生素后又减低至原来水平染色体介导 型内酰胺酶 (AmpC酶) 诱导机制 内酰胺类抗生素治疗时破坏了细菌的细 胞壁，产生一些糖肽链的碎片，这些碎 片有胞外进入胞内，与AmpC基因上的阻 抑蛋白结合，使 AmpC基因去阻抑，启 动子活化，开始表达AmpC基因。染色体介导 型内酰胺酶 (AmpC酶) 型内酰胺酶基因所处的位置 染色体（经典） 肠杆菌属、枸橼酸杆菌、假单胞菌属 质粒（新近发现） 大肠杆菌、克雷伯杆菌染色体介导 型内酰胺酶 (AmpC酶)质粒介导的AmpC酶 除染色体介导的AmpC酶外，还有由质粒 介导的AmpC酶。来源：染色体上的 型 内酰胺酶诱导酶基因移至质粒，使大 肠埃希菌、克雷伯肺炎杆菌的临 床株获得质粒介导的AmpC酶。 染色体上的基因来源于肠杆
