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1、四川抗菌素工业研究所Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA报告人：陈林 头孢类抗生素研发历程与进展 四川抗菌素工业研究所陈 林 副研究员四川抗菌素工业研究所Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA报告人：陈林 一、 头孢类品种分析二、 头孢类构效关系三、国内头孢品种研发与生产现状四、 头孢类品种的主要母核五、 头孢类合成主要方法解剖六、最近上市的第五代头孢菌素 七、头孢类抗生素的最新进展八、酶抑制剂目 录四川抗菌素工业研究所Sichuan Industrial Institut
2、e of Antibiotics, SIIA报告人：陈林 简 史1956年 Abraham等 分离出 头孢菌素C和头孢菌素N1961年 头孢菌素C的结构 1964年 礼来 第一个 头孢菌素 头孢噻吩 1962年 礼来 化学法 头孢菌素c制备7ACA四川抗菌素工业研究所Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA报告人：陈林 头孢类品种的分代：第一代至第五代分代依据：1、开发时间：第一代20世纪60.70年代，第四代21世纪，第五代最近几年才上市。2、抗菌谱：第一代主要是对阳性菌，第二代增强了阴性菌的活性，第三代增加了对酶的稳定性、扩展了抗菌
3、谱，第四代保持阴性菌的活 性，同时扩展了阳性菌活性及酶稳定性，第五代则增加了对耐药菌的 活性，比如MRSA。由于技术的发展、人类的认识及科技水平，三者往往相互联系在一起 的。一、 头孢类品种分析四川抗菌素工业研究所Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA报告人：陈林 一、 头孢类品种分析1. 第一代头孢菌素开发时间：20世纪60年代-70年代初抗菌谱：对革兰阳性菌(包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌)相当有效，对 革兰阴性菌产生的一内酰胺酶的稳定性较差，仅对大肠埃希菌、奇异变形菌、流感菌、伤寒杆菌和痢疾杆菌有一定活性适应症：主要用于耐青霉素金
4、黄色葡萄球菌和其他革兰阳性菌感染代表药物：头孢唑林、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢拉定总计：口服6种 注射9种 四川抗菌素工业研究所Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA报告人：陈林 第一代头孢1头孢噻吩Cefalothin注射2头孢噻啶Cefaloridine注射3头孢来星Cefaloglycin口服4头孢氨苄Cefalexin口服5头孢唑啉Cefazolin注射6头孢拉定Cefradine口服、注 射7头孢匹林Cefapirin注射8头孢乙睛Cefacetrile注射9头孢羟氨苄Cefadroxil口服10头孢替唑Ceftezole注射
5、11吡呋头孢氨苄Pfocefalexin口服12头孢西酮Cefazedone注射13头孢沙定Cefroxadine口服注射 Cefathiamidine 头孢硫脒14一、 头孢类品种分析四川抗菌素工业研究所Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA报告人：陈林 结构改造特点7ACA、7ADCA为母核，C7位改造多以氨基苯乙酸为 主；C3位有少数改造，即吡啶及衍生物或巯基噻二唑及巯基三氮唑 或以甲氧基取代；C2位以H为主，少数成钠盐，个别成酯头孢氨苄头孢唑啉头孢拉啶四川抗菌素工业研究所Sichuan Industrial Institute
6、 of Antibiotics, SIIA报告人：陈林 一、 头孢类品种分析口服5种 注射9种 2. 第二代头孢开发时间：上世纪70年代中期抗菌谱：革兰阳性菌 与第一代相近或较低，革兰阴性菌 较强，抗内酰胺酶性能强、抗菌谱广， 易对第一代头孢耐药的阴性菌，对第二代头孢敏感；对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形菌、部分柠檬酸杆菌、部分肠杆菌属均有抗菌作用。 代表药物：头孢尼西(cefonicid)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢替 坦(cefotetan)、头孢丙烯(cefprozi)。结构特点：母核增加GCLE，C7位伯胺改造外，也开始引入甲氧基。未形成系统的改造思路，抗菌谱增宽，耐酶性有所提高
7、 。四川抗菌素工业研究所Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA报告人：陈林 第二代头孢一、 头孢类品种分析1头孢孟多Cefamandole注射 2头孢呋辛Cefuroxime注射 3头孢呋辛酯Cefuroxime Axetil口服 4头孢西丁Cefoxitin注射 5头孢克罗Cefaclor口服 6头孢曲嗪Cefatrizine口服 7头孢美唑Cefmetazole注射 8头孢替安Cefotiam注射 9头孢替安酯Cefotiam Hexetil口服 10头孢磺啶Cefsulodin注射 11头孢替坦Cefotetan注射 12头孢雷
8、特Ceforanide注射13 13头孢尼西Cefonicide注射14 头孢丙烯Cefprozil 口服四川抗菌素工业研究所Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA报告人：陈林 一、 头孢类品种分析3. 第三代头孢开发时间：20世纪70年代中期至80年代初 抗菌谱：抗菌活性强、抗菌谱更广，对内酰胺酶稳定，对革兰阴性菌作用及抗菌谱比第二代更为优越更为广泛；但对革兰阳性菌的 活性不如第一代(个别品种相近)，对于粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效。 代表品种：头孢噻肟(cefotaxime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢曲 松(
9、cefriaxone)、头孢他啶(ceftazidime)等结构特点：C7位引入2-（5-氨基-噻唑环）-2-乙酸，且在乙酸的 位上进行多种尝试，以（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲 氧亚胺）乙酰基最为成功，而C3位的改造仅起互补的作用。因而品种发展到广谱，高效耐酶的水平。四川抗菌素工业研究所Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA报告人：陈林 一、 头孢类品种分析1头孢噻肟 Cefotaxime注射2头孢哌酮Cefoperazone注射3头孢曲松Ceftriaxone注射4头孢甲肟Cefmenoxime注射5头孢唑肟Cef
10、tizoxime注射6头孢他定Ceftazidine注射7头孢匹胺Cefpiramide注射8头孢拉宗Cefbuperazone注射9头孢咪唑Cefpimezole 注射10头孢克肟Cefixime口服第三代头孢四川抗菌素工业研究所Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA报告人：陈林 一、 头孢类品种分析11头孢米诺Cefminox注射12头孢特仑酯Cefteram Pivoxil口服13头孢泊肟酯 CefpodoximeProxitil口服14头孢地嗪 Cefodizime注射15头孢地尼 Cefdinir口服16头孢唑南 Cefuz
11、onam注射17头孢他美酯 Cefetamet Pivoxil口服18头孢卡品酯 Cefcapene Pivoxil口服19头孢妥仑酯 Cefditoren Pivoxil口服20头孢布烯 Ceftibuten口服口服8种 注射12种 第三代头孢四川抗菌素工业研究所Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA报告人：陈林 时间：20世纪80年代中后期及90年代初被开发，抗菌谱：对各种内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性普遍超过第三代头孢菌素。对青霉素结合蛋白有高度亲和力，可通过革兰 阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周围并维持高浓度；对染色体介
12、导的 和部分质粒介导的一内酰胺酶稳定，故对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌显示了广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌等具有很 强活性。结构特点：3-位均为C-N键，且与2-COOH形成内翁盐, C3位引入的含正电荷的季胺基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，因此显示出比 第三代头孢更强的活性。4. 第四代头孢一、 头孢类品种分析四川抗菌素工业研究所Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA报告人：陈林 一、 头孢类品种分析1头孢吡肟Cefepime注射2头孢匹罗Cefpirome注射3头孢噻利Cefoselis注射4头孢唑兰Cefozopra
13、m注射注意:头孢噻利在日本已经中止上市，头孢唑兰尚未国产第四代头孢头孢唑兰头孢匹罗四川抗菌素工业研究所Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA报告人：陈林 头孢洛宁 第二代、未国产，目前用于英联邦国家 结构式头孢噻呋：第三代，已经国产 头孢喹肟：第四代，已经国产有些第一代头孢既人用也兽用（美国药典）5. 动物专用头孢一、 头孢类品种分析四川抗菌素工业研究所Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA报告人：陈林 一、 头孢类品种分析6. 第三、四代头孢7-位主要的侧链X=C Y=N
14、R1= OCH3，OC(CH3)2COOH等X=N Y=C R1= CH2CH3，CH2COOH等X=C Y=2H（则=YR1不存在）第三、四代头孢7位侧链主要是如上图所示的结构，少数品种例外，新上市的第五代头孢7-位侧链也是氨基噻二唑。由此启示药物工作者，是否在C7；C3的改造上运用由第三代 、第四代结构改造的成功之处，来研发更为有效的新品种。 四川抗菌素工业研究所Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA报告人：陈林 此外：非典型头孢类品种，氧头孢类 1、氟氧头孢 Flomoxef 注射 三代 2、拉氧头孢 Latamoxef 注射
15、三代结构特点：7-位引入甲氧基，母核4-位用氧原子代替硫原子氟氧头孢，未国产拉氧头孢，已国产四川抗菌素工业研究所Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA报告人：陈林 二、 头孢类构效关系基本构效关系： R1： H、Na或形成酯。头孢呋辛头孢呋辛酯，头孢替安头孢替安酯 R2： H、-OCH3、-CH2R5 R5：H、OCOCH3、巯基杂环、氮杂环（含稠环）及其他扩大抗菌谱，增强抗菌活性，改变药物通透性，影响药物代谢动力学性质，克服其不稳定性。 R3：扩大抗菌谱，增强抗菌活性，对酶稳定性。R4：H、OCH3，增强对酶的稳定性。四川抗菌素工业研究所Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, SIIA报告人：陈林 三、 国内头孢品种的研发与生产现状 1. 国内研发仿制为主我国头孢类品种绝大多数为仿制。至多也只是一些工艺上的改进和创新，在产品的精细研究中，所进行的工作仍然较少。 2. 国内创新研发成功品种头孢硫脒上海医药工业研究院。据发表的临床引用文章显示，临床疗效分别优于头孢唑啉（一 代） 、头孢呋辛（二代）、而与头孢噻肟（ 三代）相近。异丙基硫脲乙酰基四川抗菌素工业研究所Sichuan Industrial Instit
