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1、 病 毒 性 乙 型 肝 炎 首都医科大学附属北京佑安医院 王曙照病毒性肝炎现状我国乙肝病毒感染者逾1.2亿 10%乙型肝炎患者近3千万每年近 30万 人死于肝炎或肝癌北京市人口7为慢性HBV感染病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高乙型病毒性肝炎乙 肝（一）病原学HBV属 嗜肝DNA病毒土拨鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒(GSHV)鸭乙型肝炎病毒（DHBV）世界上 20亿人 感染过 HBV 约 4亿 慢性HBV感染者 75% 为亚洲人 25-33%患肝硬化或肝癌 每年约100万人死于HBV感染其中50-85%为中国人HBV感染的严重性人类死亡原因的第9位HBV历史 1965年Blumbe
2、rg澳大利亚抗原 1970年Dane-Dane颗粒(HBV颗粒） 1973年Kaplan-DNA聚合酶 1974-75年Summers-阐明病毒的分子结 构 1978-80-发展了嗜肝DNA病毒科脱氧核糖核酸1. HBV形态结构大球形颗粒（ Dane颗粒）小球形颗粒管形颗粒乙 肝 病 毒乙型肝炎病毒（电镜） DANE氏颗粒直径42NM 核心直径27NM 乙肝病毒模式图 显示DANE氏颗粒 管型颗粒 小球形颗粒 Dane颗粒:42nm,完整的HBV颗粒小球形颗粒：直径22 nm 数量最多管形颗粒：2240400 nm后两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg ，无感染性。“空心汤团”乙 肝 3.
3、HBV血清标志物及其临床意义（1）HBsAg 出现时间：HBV感染后16个月（潜伏期）平均70天。持续时间 ： 急性自限性肝炎：6个月内可消失慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性曾用名：HA、澳抗HBsAg 有抗原性而无传染性HBVS 基因整合肝细胞 DNA持续表达“空心汤团”HBsAg乙 肝HBsAg 的亚型adradwayrayw长江以北长江以南新疆、西藏、内蒙等乙 肝 （2）抗-HBs出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后（窗口期）抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）其出现标志着HBV感染进入恢复期抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免疫力，但对不同亚型的HBV保护
4、力不完全。HBsAg: 高滴度高复制水平(病毒感染间接证据） 。 低滴度感染恢复期或病变高度活动,病毒 和抗原已被部分清除。病毒变异HBsAg抗原性改变。 抗HBs:感染趋向恢复。为保护性抗体。（3） HBeAg病毒复制：常与DNA一致,HBeAg慢 乙肝多病变活动.阴性未必示病毒不复制 。生物学意义：靶抗原之一, HBe /cAg 与HLAI协同，诱导宿主免疫应答。免疫调节：阻断CTL对HBc相关表位的 免疫活性。引起新生儿免疫耐受。成人 期，HB将免疫攻击由感染的肝细胞转移 开,高感染低应答状态。乙 肝 （4）抗-HBe出现时间：随着HBeAg的消失而出现抗-HBe的出现标志着病毒复制减少
5、、传染性降低抗-HBe阳性者中，16.3%30%左右HBV DNA仍阳性 可能与前C基因变异有关 易加重病情、易演变为肝硬化-干扰素疗效亦较差（5）HBcAg乙 肝HBcAg存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒核心中，抗原性极强，是HBV的结构蛋白。一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc（6）抗-HBc抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志抗HBc-IgG：凡“有过” HBV感染者均可阳性HBcAg的免疫原性最强持续时间：618个月窗口期。可终身阳性抗HBc产生早、持久、有较高的血清水平。IgM抗体初次应答.是感染后较早出现抗体, 高滴度或进行性增高
6、诊断急性乙肝金标准,或可鉴别急、慢性HBV感染IgG抗体继发应答,为特异性反应,表示目前或 过去已暴露于HBV.高滴度现行感染,常与HBsAg 并存；低滴度抗HBc过去感染,常与抗HBs并存抗HBe 与抗HBc异同HBe抗体存在时间短于抗HBc。抗HBc有IgM IgG IgA型HBe抗体IgG一种HBe抗体是特异抗体抗HBc特异或非特异（6）HBV DNA是病毒复制和有传染性最直接的证据检测方法：斑点杂交法、PCR法（7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶也是直接反应病毒复制的指标之一乙 肝（8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主
7、癌基因可能有激活作用。 乙 肝介绍三个概念 “两对半” 乙肝五项 HBVm 血清抗原抗体转换率：HBeAg 抗-HBe 大三阳，小三阳常用转阴指标：血清HBeAg抗原抗体 转换率 HBV DNA 阴转率e血清转换是HBV感染的转换点.表明由免疫耐受转为免疫激活;由病毒复制 趋于复制静止;由病变活动趋于稳定。HBeAg/抗HBe慢乙肝的感染状态:可为病毒清除但无抗HBe应答;或病毒一时 减少,e抗原可再现;前C 变异不合成HBeAg.乙 肝4. HBV感染的常用研究模型HBV人工培养尚未成功HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩HBV基因转染细胞株：G2.2.15细胞转基因动物：转基因鼠其他嗜肝DNA
8、病毒感染的动物模型乙型肝炎病毒的抗原抗体系统1.HBsAg-表面抗原2.HBsAb-表面抗体3.HBeAg-e抗原4.HBeAb-e抗体5.HBcAb-核心抗体俗称两对半或乙肝五项大、小三阳是按数字 顺序而定澳抗乙型肝炎病毒抗原抗体系统出现时间：最早1-2周，最迟11-12周持续时间： 16周，最长20周 存在部位：各种体液和分泌物中如血液、唾液、尿液等等血清亚型： 共10个亚型 adr， adw，ayr, aywHBsAg-表面抗原a-抗原决定族为群特异 性，诱导所有亚型的保护 性免疫D,y及r,w两对抗原决定族 为亚型特异性，仅诱导本亚 型的保护性免疫HBV感染标志， 有抗原性，而无传染性
9、急性乙型肝炎病毒抗原抗体系统HBsAb-表面抗体出现时间：HBsAg阴转后，疾病的恢复期出现。持续时间：10年意义： 对同亚型的HBV再感染有免疫力保护性抗体急性PreS1PreS2抗PreS1：潜伏期（+）抗PreS2：急性期（+），有清除HBV作用紧接着HBsAg出现于血液中抗原乙型肝炎病毒抗原抗体系统急性乙型肝炎病毒抗原抗体系统 出现时间：稍后于HBsAg,消失较早 临床意义：1.与DNAP和HBVDNA密切相关，是HBV复制和传染性的标志2.若出现前C 基因变异，病毒继复制，但 不能产生HBeAgHBeAg-e抗原 急性是一种可溶性蛋白，一般见于 HBsAg阳性血清乙型肝炎病毒抗原抗体
10、系统 出现时间：HBeAg阴转，与抗 HBs同时出现持续1-2年 临床意义： 1、病毒复制减少、传染性降低2、长期存在，提示HBVDNA已与 宿主DNA整合HBeAbe抗体急性乙型肝炎病毒抗原抗体系统HBcAg核心抗原HBV复制标记存在部位：受感染的肝细胞核内血液中的HBV颗粒，经处理后亦可检出条件所限，临床不做此检查急性乙型肝炎病毒抗原抗体系统 出现时间： HBsAg出现后3-5周 临床意义：低水平HBV感染时，血清中可单独出现 抗HBc-IgM： 1、乙型肝炎急性期2、慢性肝炎急性发作期 抗HBc-IgG： 1、低滴度-既往感染的标志，2、高滴度-HBV活动复制 Window phase
11、HBsAg（-），抗HBs未出现仅抗HBc（+）或伴抗HBe（+）HBcAb核心抗体急性滴度抗-HBc抗-HBe5 60 1 2 3 4151 0HBsAgHBeAg月年乙型肝炎病毒抗原抗体系统慢性病期HBsAgHBsAgHBeAgHBeAbHBcAb+HBV DNA病毒感染最直接、特异、灵敏的指标游离型HBVDNA:与HBeAg几乎同时出现于血液中整合型HBVDNA：慢性HBV感染时可整合到肝细胞基因组中具有逆转录酶活性，直接反应病毒复制能力的指标病毒复制的标志具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。 DNA聚合酶（DNAP)HBxAg此两项不作临床常规检查滴
12、度HBsAg HBsAbHBeAg-IgMIgG窗口期HBeAbHBcAb0 1 2 3 4 5 6 12 24 病期HBsAgHBsAbHBeAgHBeAbHBcAb+潜伏期、急性期窗口期恢复期恢复后期乙型肝炎病毒抗原抗体系统急性时间(月）滴度o1234561224HBsAg时间(月）滴度o1234561224HBsAg HBsAb乙型肝炎病毒抗原抗体系统时间(月）滴度o1234561224HBsAg HBsAbHBeAg乙型肝炎病毒抗原抗体系统时间(月）滴度o1234561224HBsAg HBsAbHBeAg抗HBe乙型肝炎病毒抗原抗体系统时间(月）滴度o1234561224HBsAg
13、HBsAbHBeAg-IgMIgG窗口期HBeAbHBcAb乙型肝炎病毒抗原抗体系统慢性HBV感染血清学变化HBeAg 抗HBe HBV DNA ，变异 免疫状态 耐受 活动 活动 静止传染性 高 中 中 低乙 肝（二）流行病学1. 传染源：主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者2. 传播途径：水平传播最主要途径是注射或粘膜接触含HBV的血液及分泌物性传播：不少见。密切接触：有可能饮食传播：可能性小。乙 肝垂直传播主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜有破损而接触母血）和产后密切接触经胎盘及生殖细胞传播：有可能医源性传播输血或注射器、血透机、内窥镜等消毒不严格垂直传播是我国HBV感染的主要模式乙 肝
14、3. 易感人群（1）感染者年龄高峰：低发病区：2040岁高发病区：48岁（2）男女感染率相近，但发病者男多于女（3）感染时年龄 越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化或慢性HBV携带状态（免疫耐受）。（4）感染后对相同HBsAg亚型的HBV再感染有持久免疫力，但对不同亚型的保护力不完全。乙 肝4. HBV感染的地理分布高流行区:我国、东南亚,HBsAg携带率820中流行区:东欧,日本，前苏联HBsAg携带 率27低流行区:西欧,澳大利亚，HBsAg携带率0.2-0.5乙 肝 （三）发病机理1. HBV进入肝细胞的过程：肝细胞PHSA受体,IL-6?HBVPHSA乙 肝 2. HBV在体内的复制过程 是
15、一个逆转录过程cccDNA前基RNAHBV DNA 3. HBV损伤肝细胞的机理以细胞免疫介导的肝损伤为主，HBV本身无细胞致病性三类淋巴细胞参与NK细胞：不需致敏CTL(CD8+)：主要靶抗原为肝细胞膜上HBcAg抗体依赖性淋巴细胞（ADCC）抗-LSP抗-LKM自身免疫乙 肝 病 毒 复 制 周 期细胞中HBV感染的过程乙 肝（四）临床特点1. 潜伏期：16个月慢性携带者痊愈肝硬化痊愈死亡静止性肝硬化2. 临床类型：慢性乙肝肝硬化急性肝炎肝癌死亡乙 肝 慢性HBsAg携带者：无临床症状，HBeAg亦可阳性。大部分肝组织有病理变化。（五）预 后婴幼儿期感染：近90%转为慢性成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右转为慢性慢性乙肝肝硬化
