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1、如何正确解释真菌药敏结果 及其与临床疗效的关系真菌药敏试验有 几种方法？ 伊曲康唑适用什 么方法？问题一抗真菌药物体外敏感试验方法纸片扩散法 ：CLSI M27-A：酵母菌 CLSI M38-A：产孢丝状真菌（曲霉、根霉、 镰刀菌等）肉汤稀释法（宏量、微量）CLSI M44-A：酵母菌（氟康唑和伏立康唑） ROSCO法：酵母菌梯度扩散法（E-test）：酵母菌、丝状真菌半自动药敏系统，ATB fungus3 (简化的稀释法) ：酵母菌金标标准NCCLS/CLSI推荐的药敏方法方法适用菌种适用药药物研发发公司M27-A肉汤 稀释法酵母菌5-FC、AMB、氟康 唑、伊曲康唑、伏立 康唑M38-A
2、肉汤稀释法丝状真菌5-FC、AMB、氟康 唑、伊曲康唑、伏立 康唑ATB半自动 药敏系统酵母菌5-FC、AMB、氟康 唑、伊曲康唑、伏立 康唑法国生物梅里 埃生产M44-A美兰 纸片扩散法酵母菌氟康唑、伏立康唑辉瑞制药研 制E-test酵母菌5-FC、AMB、氟康 唑、伊曲康唑、伏立 康唑瑞典AB BIODISK研制 生产各种药敏方法优缺点比较方法优优点缺点M27-A、M38-A 肉汤稀释法可精确测得药物MIC 结果准确，重复性好耗时费 力，成本高 质量控制要求严格ATB半自动药 敏 系统肉汤稀释法可较精确测得药物MIC 结果准确，重复性好耗时费 力，成本高 质量控制要求严格 不同人判读误 差
3、大E-test梯度扩散法结合稀释法和扩散法原理和特点 操作简便同扩散法，结果准确价格较高 不同人判读误 差大M44-A美兰纸 片 扩散法操作简单 ，材料、人力、时间 花 费少 目前临床广泛使用的药敏测定方 法影响因素多，不能直接测出MIC（ 不能定量） 不同人判读误 差大 CLSI推荐可选用的药物少（氟康 唑、伏立康唑）ROSCO扩散法操作简单 ，材料、人力和时间 花 费少影响因素多，不能直接测出MIC(不 能定量) 不同人判读误 差大 与CLSI M27-A一致性差M44-A纸片扩散法适用范围：菌种：念珠菌药物：只有氟康唑、伏立康唑-标准提供氟康唑的直径解释折点，以及氟康唑和伏立康唑的质控范
4、围（没有伏立康唑折点） 纸片扩散法（CLSI,M44-A）如：白念 E-test法方法学的局限性 对伊曲康唑、氟康唑允许抑菌环内有20%待测菌生长 不同人判读有误差耐药 ？敏感 ？正确答案： 伊曲康唑MIC 0.19g/ml 敏感！正确答案：AMB MIC 3 g/ml耐药！如：Etest和纸片药敏抑菌环测量标准的误差真菌药敏结果的 判定标准？ 伊曲康唑折点存 在问题？问题 二真菌体外药敏实验判断标准 CLSI制定的药敏判断标准，(以浓度依赖性药物 为例)： 以不同药物进入体内后血液（体液）中最高浓 度与该药物体外最低抑菌浓度（MIC）间的关系 所制定，如： 最高血药浓度（Cmax）/ MIC
5、 = 4-8 为 S 最高血药浓度（Cmax）/ MIC = 1-2 为 I or SDD 最高血药浓度（Cmax）/ MIC 1 为 R折点制定存在的问题 方法学本身的局限性 没有很好地与药动药效学(PK/PD)相结合 无局部感染体外药敏判断标准，用系统用药标准代替， 造成最大的差异。 与临床疗效不完全一致 90-60原则 MIC值与临床疗效(找到真正致病菌前提下) 药敏试验敏感菌株：90%对治疗有效 药敏试验耐药菌株：60%对治疗有效 两性霉素B:按NCCLS M27-A的标准很难测出两性霉素B耐药,但临床有治疗失败病例， MIC0.5 mg/L代表耐药菌株； 氟康唑、伏立康唑:可参照NC
6、CLS M27-A标准检测酵母菌MIC，与体内有良好相关性； 卡泊芬净:药敏结果与疗效相关性差,有报道用MIC=2mg的预后比MIC=1mg的还好；卡泊芬净对丝状真菌的药敏结果各实验室差异大，可比性非常差。 折点制定存在的问题参考的是胶囊剂型最高血药 浓度（0.5 g/ml ); 静脉制 剂血药浓度高(2-4 g/ml)未考虑虑组织组织 药药物浓浓度； 未考虑虑羟羟基代谢谢物的抗 菌活性系统性感染此折点不适用！建议实验室报伊曲康唑MIC值，不做SIR判断伊曲康唑敏感折点: 0.125g/mlCLSI M27-A2 （2002） 抗真菌药物对念珠菌属的药敏标准备注：伊曲康唑：标准仅限于粘膜感染，
7、无侵袭性感染标准；确保足够的吸收For itraconazole,the data are based entirely on experience with mucosal infections,and data supporting breakpoints for invasive infections due to Candida spp.are not available.氟康唑:可用于侵袭性疾病;MIC高时,提高剂量很重要;克柔假丝酵母菌对氟康唑天然耐药,不测Isolates of C. krusei are assumed to be intrinsically resistant
8、 to fluconazole, and their MICs should not be interpreted using this scale.E-test法酵母菌折点（引自CLSI M27-A2）伊曲康唑折点：只适用于粘膜念珠菌感染丝状真菌的敏感性折点 两性霉素B：对大多数丝状真菌的MIC为0.5-2g/ml，对某些菌种(土曲霉等）2g/ml（2-16g/ml）。从目前数据看，两性霉素B的MIC2g/ml时，临床治疗失败率较高。 伊曲康唑和其他新的三唑类药物：对丝状真菌MIC为0.03-16g/ml，目前无折点。 氟胞嘧啶：丝状真菌对其多不敏感，MIC64g/ml。 氟康唑：丝状真菌对
9、氟康唑多不敏感，MIC64g/ml。形态学鉴定更重要，CLSI推荐方法，但未推荐药物折点如何看待药敏结果 与临床效果关系？ 伊曲康唑药敏结果 有何借鉴意义？问题 三真菌的药敏试验：折点预测结果吗？ Official symposia S271, 细菌的药敏试验：折点能预测治疗结果？Yes, but it depends on the breakpoints. S272, 真菌的药敏试验：折点预测结果吗？14th ECCMID，2004，5月NONO ！ 药敏结果判断标准 PK/PD +MIC比折点更与临床结局相关！ 如：三唑类药物治疗念珠菌感染PD目标参数：AUC/MIC25应将药代动力学药效
10、学/PK-PD及体外MIC值综合考虑Drug Resistance Updates 7 (2004) 185194临床治疗如何借鉴体外药敏试验结果 氟康唑为例： 疗效判断应以AUC/MIC（对氟康唑，=日剂量/MIC）为 标准 如念珠菌食管炎要求AUC/MIC25 念珠菌菌血症要求AUC/MIC50有效 参数的评估可指导临床用药剂量 报告临床MIC和真菌种即可推测应达到的剂量。Hopenthal et al, Diagn Microb Infect Dis, 2004, 48:153-160MIC 剂量 4-8g/ml 200-400mg/d 8-16g/ml 400-800mg/d16-32
11、g/ml 800-1600mg/d 氟康唑治疗重症念珠菌感染剂量日益增加！氟康唑折点：S，MIC8 、SDD，1632、 R，64Hopenthal et al, Diagn Microb Infect Dis, 2004, 48:153-160临床治疗如何借鉴体外药敏试验结果氟康唑治疗白色念珠菌血症（日剂量/MIC 50有效）: MIC=4 mg/L (S)日剂量=(MIC)4(参数)50=200mg/L MIC=16 mg/L (SDD)日剂量=(MIC)16(参数)50=800mg/L 200mg伊曲康唑； 单次剂量后； 内脏组织与血浆浓度的 峰值比Journal of Clinical
12、 Pharmacy and Therapeutics. 2001;26:159-169临床治疗如何借鉴体外药敏试验结果 伊曲康唑体内组织浓度远远高于血液浓度，体内和体外相差 大，综合感染部位组织浓度和MIC值有利于推测疗效。治疗时应根据说明书了解药物不同脏器浓度与血药浓度的关系，并根据实验室报告的MIC来选择是否选用该药物。伊曲康唑为例：临床效果ITCZ的MIC (g/ml)患者编号CL(L/hr) AUC(ng hr/ml)AUC/MIC有效0.12583.0765.1521.1 123.4957.3458.7 0.2523.7952.8211.1 73.2561.5246.1 0.513.
13、3459.8119.6 133.655.6111.2 143.8452.1104.2 163.7453.5107.1 133.1763.163.1 113.785353 154.5743.743.7 264.1648.124 93.8651.825.9 无效258.3224.112 107.1128.114.1 445.1239.19.8PK/PD参数- MIC值和临床效果第57次日本感染学会. Prof. Mikamo, 2009，Unpublished data使用伊曲康唑的真菌感染病例PK/PD参数- MIC值和临床效果根据临床结果，建议伊曲康唑折点提高到 ：S, 1g/ml SDD,
14、2 g/ml R 4g/ml 伊曲康唑AUC/MIC25与临床结局相关第57次日本感染学会. Prof. Mikamo, 2009，Unpublished data使用伊曲康唑的真菌感染病例结论：真菌药敏的参考价值 念珠菌对氟康唑的药敏较成熟，目前其它真菌-药物组合的药敏仅供参考，天然耐药不测 参考真菌药敏结果的同时还应根据抗真菌药物的药代动力学（PK/PD）特点，综合考虑给药剂量、血药浓度、组织浓度 在药物浓缩部位感染时，即使是I或SDD的药物也有应用价值 真菌药敏报告应同时参考S、 I 、R和MIC； MIC比折点与疗效关系更为密切；尤其局部感染结论：真菌药敏的参考价值PK/PD在抗真菌药上的发展必将促进药敏试验折点制定的完善对于侵袭性感染，伊曲康唑体外药敏试验的折点尚在研究中侵袭性感染目前建议实验室只报伊曲康唑MIC值，不做SIR判断！ MIC(Minimal Inhibitory Concentration)最低抑菌浓度，在琼脂或肉汤稀释法药敏试验中，能够抑制菌株可见生长的最低抗菌药物浓度。0.1250.250.51248163264CLSI M27-A2 （2002） 抗真菌药物对念珠菌属的药敏判定折点氟康唑 5-氟胞嘧啶 伊曲康唑 # 两性霉素B* 伏立康唑S 8 4 0.125 - 1SDD 16-32 - 0.25-0.5 - 2I - 8-16
