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1、 第十一章 管理毒理学 2o研究外源化学、物理和生物因素对生物体和生态系 统的损害作用/有害效应与机制，以及中毒的预防 、诊断和救治的科学。o三个研究领域：描述毒理学、机制毒理学和管理毒 理学 现代毒理学3*第一节 概述4*一、管理毒理学（regulatory toxicology）定义o六版书：现代毒理学的重要组成部分，是将毒理学研究成果 应用于外源化学物质危害管理的应用科学。包括收集、处理 和评价流行病学和实验毒理学数据，为保护健康和环境的管 理决策提供毒理学支持。而且管理毒理学支持发展标准的和 新测试的方法，改进决策程序的科学基础。o五版书：现代毒理学的重要组成部分。包括收集，处理和评
2、价流行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物 有害效应保护健康和环境的决策。5*概 述管理毒理学产生的背景p反应停致畸事件 p水俣病事件 p糖精的毒理学研究 o反应停对人与动物的一般毒性极低，如服用14 克并不使人死亡o可选择性地作用于胚胎，对胚胎的毒性明显大 于母体，其对胎儿的致畸作用可高达50%一80%o如在妊娠第3-8周服用，其后代畸形发生率可高 达100%，对人胚胎的致畸剂量为1毫克/千克。o反应停致畸事件向全世界提供了一个有关药物 发展、试验的惨痛教训，促使各国对药政法规 作出重大调整。 o1962年美国通过Kefauver-Harris修正法。6*7*o水俣病是长期食用受甲
3、基汞污染的鱼贝类而引起的慢性甲基 汞中毒。o1950年，在水俣湾附近小鱼村中出现 “自杀猫”。 o1956年在水俣湾地区居民中发生了以锥体外系症状为主的原 因不明的中枢神经系统疾病。o1974年官方承认的水俣病患者已达1400人，同时也确认了先 天性水俣病。 o水俣病是通过流行病学研究发现病因的第一个公害病，推动 了环境医学的发展和相关法律的建立。o含汞废水必须经过净化处理，达到0.05mg/L(按汞计)以下方 可排放，并制定有地面水、相关食品等最高允许量。8*o糖精发明于1879年、美国，用作甜味剂。 o糖精安全性早期资料显示急性毒性低；生物化学性能稳定； 志愿受试者每天食用4.8g，连续5
4、个月未见不良反应。o20世纪70年代动物试验研究表明糖精能引起雄性动物膀胱肿 瘤，且子代较亲代敏感。 o流行病学调查没有发现食用糖精与膀胱肿瘤发生率相关。o糖精为非遗传毒性致癌物。o1980年IARC将糖精及其盐类对人类致癌性评为2B，1999年降 低为3组。 o1958年，美国食品药品管理局（FDA）开始对食品添加剂 的使用进行管理，当时糖精已经能够在美国广泛使用了， 因此它被列入最早的 675种“公认安全”的食品原料名单 之中。o1977年，加拿大的一项多代大鼠喂养实验发现，大量的糖 精可导致雄性大鼠膀胱癌。为此，美国FDA提议禁止使用 糖精，但这项决定遭到国会反对，并通过一项议案延缓禁
5、用o1991年，美国FDA根据一些研究结果撤回了禁止糖精使用 的提议。但由于上述原因，在美国使用糖精仍需在标签上 注明“使用本产品可能对健康有害，本产品含有可以导致 实验动物癌症的糖精”。9o2000年，美国国会废除了相关法规，糖精产品不必 进行健康警告标签。o在国际上，糖精的使用也因为这些关于大鼠致癌的 研究发表后受到一定影响，欧美国家糖精的使用量 不断减少。但仍有人持不同观点，认为糖精是安全 的。o我国政府也采取压减糖精政策，并规定不允许在婴 儿食品中使用。目前规定糖精的ADI值为每日每千克 体重0-5mg。1011*管理毒理学是“科学”与“艺术”的统一。科学是用实验毒理学和人群流行病学方
6、法，收集外源化 学物对生物体作用的资料，旨在研究和探索外源化学物 与生物体之间的客观现象和本质。艺术是研究如何把上述资料应用于公众政策的制定及其 决策过程，实际上是一种政府行为，目的是通过制定和 实施法规来影响和约束人类行为，解决人们之间的争议 或利益冲突。管理毒理学特点12*管理毒理学使命u为毒物对健康的危险性评定做出科学的定 义和提供实验证据，为危险性控制提供技 术支持；u在合适的法律范围内，协助行政部门管理 并控制当前社会中的危险因素。13*管理毒理学的范围p食品p医药物质p成瘾性物质p有毒物质p工作地点安全p空气和水的污染p化妆品p消费产品14*u毒理学工作者希望在获得所有毒理学有关
7、资料之后再下结论u政府必须面对现实，不得不在还尚未得到 所有毒理学资料之前作出决策如何协调和处理这对矛盾，使现代毒理 学更好地为立法和管理决策服务，是管理 毒理学的一项重要任务。15*行政管理人员（行政行为）毒理学工作者(自然科学行为)制定规范、准则、程序对毒理 学研究的设计和执行施加影响依据毒理学原理和试验数据作决策食品安全性毒 理学评价程序农药安全性毒 理学评价程序化妆品安全性毒 理学评价程序新药安全性毒 理学评价程序管理毒理学的特点：上市 ？ 禁止 ？16*毒理学研究与化学物管理毒理学科学研究工作毒理学科学研究工作政府机构管理工作政府机构管理工作目标目标研究和试图解释自然研究和试图解释自
8、然 现象，寻求科学真相现象，寻求科学真相影响人们的行为规范，解决影响人们的行为规范，解决 人际纠纷人际纠纷特点特点谨慎、渐进、尊重事谨慎、渐进、尊重事 实实偶然性、决断性，寻求问题偶然性、决断性，寻求问题 的解决，不一定探索真理的解决，不一定探索真理结果结果科学的评价科学的评价法规决策法规决策紧迫性紧迫性相对不紧迫相对不紧迫一般很紧迫一般很紧迫17*化学物评价管理oo人员：人员：管理部门、工业界、大学和研究咨询机构管理部门、工业界、大学和研究咨询机构oo措施：措施：分类、标签、使用规则、限值和禁用分类、标签、使用规则、限值和禁用oo考虑因素：考虑因素： 科学因素：安全性评价和危险度评价结果科学
9、因素：安全性评价和危险度评价结果 非科学因素：法律、技术、费用、公众认识等非科学因素：法律、技术、费用、公众认识等18*药品管理法食品管理卫生法职业病防治法国内有关有毒化学品的管理法规19*国家食品药品监督管理局卫生部卫生监督司国家环境保护总局劳动部和农业部等有关部门管理机构20*食品安全性毒理学评价程序农药安全性毒理学评价程序化妆品安全性毒理学评价程序新药安全性毒理学评价程序具体的法规和规章21*o法规毒理学和GLPo动物保护和3R原则o人体医学科学研究的伦理学要求二、管理对毒理学的影响22*GLP的核心内容oo设施：设施：动物、仪器动物、仪器oo人员：人员：资格、培训资格、培训oo标准操作
10、程序标准操作程序（standard operation standard operation practice, SOPpractice, SOP）oo质量保证质量保证（quality assurance, QAquality assurance, QA）23*动物保护和3R原则oo实验动物实验动物对医学的发展有不可忽视的贡献对医学的发展有不可忽视的贡献oo尊重生命，善待实验动物尊重生命，善待实验动物oo立法保障立法保障动物福利动物福利oo毒理学研究中提倡毒理学研究中提倡 3R3R原则原则：ReplacementReplacementReduction ReductionRefinement
11、Refinement24*人体医学科学研究的伦理学要求oo世界医学会的世界医学会的赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言oo国际医学科学组织委员会（国际医学科学组织委员会（CIOMSCIOMS）的）的人体生物医学研究人体生物医学研究 国际伦理指南国际伦理指南（20022002，2121条）。核心是：条）。核心是： 伦理审查委员会伦理审查委员会（Institutional Review Board, IRBInstitutional Review Board, IRB ） 知情同意书知情同意书（informed consentinformed consent）oo中国中国药物临床试验质量管理规范药物临床试验质
12、量管理规范（GCPGCP）的伦理原则）的伦理原则25*（1）参与法律、法规的制订，提供技术支持和技术咨询； （2）在现有物质中，提出需优先管理的化学品； （3）对化学品分类分级、标签管理提供技术咨询和技术支持 ； （4）参与制定化学品的卫生标准和环境标准； （5）对新化学品和新产品进行毒理学安全性评价； （6）对重要的环境污染物和化学品进行健康危险度评定； （7）参与化学事故的应急救援。 三、毒理学家在化学品管理中的作用26行政法规 法规 法律 新化学物质新产品行政管理部门行政监督/行政司法环境中现有化学物质健康标准/ 环境标准安全性评价危险度评价认证实验室/ 质量保证审批监督管理毒理学与毒理
13、学评价/研究的关系27*第二节 安全性评价28*o安全性（safety）指在规定条件下暴露某因素不产生损害作 用的实际确定性，即实际无危险或危险度可为 社会接受。o安全性评价（safety evaluation）是利用规定的毒理学程序和方法评价化学 物对机机体产生的有害效应，并外推和评价在 通常条件下暴露化学物对人体和人群的健康的 安全性。一、安全性和安全性评价29*二、毒理学安全性评价的基本内容oo根据化学物的根据化学物的种类种类采用相应的采用相应的毒理学试验规范毒理学试验规范 药品注册管理办法药品注册管理办法 食品安全性毒理学评价程序食品安全性毒理学评价程序 农药安全性毒理学评价程序农药安
14、全性毒理学评价程序 化妆品安全性评价程序和方法化妆品安全性评价程序和方法 30*毒理学安全性评价的基本内容oo根据化学物根据化学物“新新”的程度，遵循的程度，遵循分阶段试验原则分阶段试验原则第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验 第二阶段：包括重复剂量毒性试验、遗传毒第二阶段：包括重复剂量毒性试验、遗传毒 性试验与发育毒性试验性试验与发育毒性试验 第三阶段：包括亚慢性毒性试验、生殖毒性第三阶段：包括亚慢性毒性试验、生殖毒性 试验和毒动学试验试验和毒动学试验 第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验 31*o1.实际工作中常常是先安排试验
15、周期短、费用低、预 测价值高的试验。o2. 一般来说，投产之前或登记、销售之前，必须进 行第一、二阶段的试验。o3. 凡属我国首创的化学物质一般要求选择第三阶段 甚至第四阶段的某些有关项目进行测试，特别是对其 中产量较大、使用面广、接触机会较多或化学结构提 示有慢性毒性、遗传毒性或致癌性可能者，必须进行 全部四个阶段的试验。 32*o4. 对于有一定毒性资料的仿制品，若生产单位能证 明其产品的理化性质、纯度、杂质成分及含量均与 国外原产品相似，并经一项急性毒性试验和致突变 试验进行核对，如实验结果与国外产品或文献资料 一致，一般不再继续进行实验，可参考国外有关资 料或规定进行评价。如产品质量或毒理学实验结果 与国外资料或产品不相同，必须完成第一、二阶段 的实验。o5. 不同的评价程序对毒性试验划分的阶段性有不同 的要求，有些程序要求进行人体或人群试验。33*34*（一）毒理学试验前的准备工作1.收集化学物质有关的基本资料2.了解化学物质的使用情况 3.选用人类实际接触和应用的产品进行试验35*（二）不同阶段的毒理学试验项目 1. 第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验2. 第二阶段：重复剂量毒性试验、遗传毒性 试验和发育毒性试验。 3.
