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1、易栓症抗凝治疗指南安徽省立医院血液科 吴竞生易栓症定义n 由于遗传性或获得性抗凝蛋白、凝血 因子、纤溶蛋白缺陷或代谢障碍所致的易 发生血栓栓塞的疾病状态。n 易栓症涉及多学科,对其深入研究, 将使临床上“原因不明”的,尤其是年轻的 血栓患者得到明确诊断与治疗。易栓症的分类n 遗传性 (基因突变 ) 获得性n抗凝蛋白缺陷 抗磷脂抗体综合征n 抗凝血酶AT 缺陷(1965年) n 蛋白C缺陷(1981年) 恶性肿瘤(Trousseau综合征 ) 蛋白S缺陷 (1984年) 凝血因 子增高n 老龄n凝血因子缺陷 PNH、PDMn FV Leiden 创伤与围手术期n FII 20210A 妊娠与产褥
2、期n 异常纤维蛋白原血症征 n 制动、经济舱综合n纤溶蛋白缺陷 避孕药、激素 n 异常纤溶酶原血症n tPA缺乏n PAI-1增加n代谢缺陷n 高同型半胱氨酸血症n多为幼年发病,反复发作,有血栓家族史。VTE: a multifactorial diseaseacquiredgeneticmixedtransientVTErisk factorsPurpura Fulminans in a newborn with homozygous protein C deficiencyFV Leiden突变 揭示西方白种人DVT的重要发病机制October 23, 200027-year old wo
3、man dies from pulmonary embolism shortly after arrival at Heathrow airport, after a 20-hour journey from Australia(The Guardian, 23/10/2000)Air travel and VTEAnnual incidence of DVT Whites 0.8-1.2 x 1000 Hong Kong Chinese 0.16 x 1000Liu et al, Hong Kong Med J 2002rate ratio (vs white)African America
4、ns 1.27 (1.07-1.51) Hispanic 0.60 (0.54-0.67) Asians/Pacific Islanders 0.26 (0.22-0.30)*White et al, Ann Intern Med 1998*idiopathic or secondary静脉血栓栓塞症的流行病学 (venous thromboembolism, VTE)n总人群中VTE的年诊断率西方国家:0.52 / 1000。中国大陆:无大规模调查的流行病学数据。中国香港:0.167 / 1000中国人VTE发生率低于高加索人?近近1010年国内杂志发表的有关年国内杂志发表的有关VTEVTE
5、的文章数目的文章数目VTE的遗传性危险因素高加索人群中,最常见的遗传性危险因素为:三种抗凝蛋白缺乏:蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏VTE患者中的检出率1015%。两种基因突变:因子V Leiden突变凝血酶原G20210A突变VTE患者中的检出率50%。nDVT患者抗凝蛋白缺乏情况nDeficient proteinsATPCPSTotalChina Mainland(Bai, 2000)875 (5.7%)8 (9.2%)13 (14.9%)26 (29.9%)Taiwan(Shen, 1997)853 (3.5%)16 (18.8%)28 (32.9%)47 (55.3%)Hong kong
6、(Liu, 1994)525 (9.6%)9 (17.3%)10 (19.2%)24 (46.1%)Japan(Suehisa, 20011132 (1.8%)9 (8.0%)20 (17.7%)31 (27.4%)Europe(den Heijer, 1996) 26910 (3.7%)15 (5.6%)7 (2.6%)32 (11.9%)高同型半胱氨酸血症定义为高于对照组90* 或 95#百分位水平。nDVT患者中高同型半胱氨酸血症hyperhomocysteinemiaOdds RatioDVTControlChina (Qiu, 2003)*15/69 (21.7%)11/111 (9
7、.9%)2.5(Gao, 2003)*21/33 (63.6%)4/33 (12.1%)9.5Holland (den Heijer,1996)#28/269 (10.4%)13/269 (4.8%)2.5VTE遗传性危险因素抗凝蛋白抗凝蛋白 缺乏缺乏其他其他/ / 未明未明APC-RAPC-R (Genetic defect?)(Genetic defect?)APC-RAPC-R (FV (FV LeidenLeiden) )中国汉族人群中国汉族人群高加索人群高加索人群其他其他/ / 未明未明抗凝蛋白抗凝蛋白 缺乏缺乏遗传性抗凝血酶缺乏症(I型)家系n先证者反复双下肢肿痛,活动受限。n多普
8、勒彩色超声:左髂静脉、双侧下肢静脉血栓 。n实验室检查:n AT:A (%) AT:Ag (mg/L) n先证者 45 97n母亲 42 96n弟弟 43 109 n姨母 46 114n姨表妹 47 121n参考值 80120 215360n其他家系成员AT:A和AT:Ag均在正常值范围内。n AT基因外显子59833 TA无义突变 Tyr363 Stop( 中华血液学 杂志,2006,27:9,598)2001 Guideline on diagnosis and treatment of PTE2001 Guideline on diagnosis and treatment of PTE
9、The Society of Respiratory diseases Chinese Medical The Society of Respiratory diseases Chinese Medical AssociationAssociationClinical suspicion of PTEClinical suspicion of PTEVentilation and perfusion scanVentilation and perfusion scan Compression ultrasound Compression ultrasound venographyvenogra
10、phy D-D-DimerDimer Confirmation of PTEConfirmation of PTEHCTPA or Contrast PA if HCTPA or Contrast PA if necessarynecessaryAnticoagulant Anticoagulant therapytherapyFibrinolyticFibrinolytic therapy therapy if indicatedif indicated(+)(+)(-)(-)Exclusion of PTEExclusion of PTE FellowupFellowup if neces
11、sary if necessary(-)(-)(+)(+)Risk factor screenRisk factor screenHCTPA: helical CT pulmonary angiography易栓症的治疗一、病因:如肿瘤、APS二、外科:手术、滤网 三、替代治疗:AT、PC、PS浓缩物或重组制品四、抗凝 五、抗血小板 六、溶栓 七、中药 八、预防肝素的使用和监测n n 目前肝素仍然是应用最为广泛的抗凝药物。n LMWH安全、给药方便、有效和副作用小等 特 点正逐渐取代普通肝素而成为主要的抗凝药物。n 进展;合成的戊糖FXa抑制剂(fondaparinux) ,预防和治疗血栓机制
12、尚未完全清楚,但与其 他常规药物相比具有多项优势。英国血液学标准委员会英国血液学标准委员会+FibrinFibrinogenProthrombinThrombinFVaFXFXaFVIIIaFIXaThrombin-Antithrombin ComplexFXa-Antithrombin ComplexAntithrombin + Heparin or EC Heparan SulphateAnticoagulantAnticoagulantTF/FVIIaAntithrombin Anticoagulant pathwayECTFVIIaVaCa+PLPROTHROMBINASEXXa II
13、IIaFibrino genFibrinIXaVIIIaCa+PLTENASEIXXIaCa+XIXIIXIIaHMWKANTITHROMBIN Anticoagulant actionVVIIIAT肝素的化学特性n 药用肝素是从猪或牛的黏膜组织提取,由硫酸化葡萄糖胺和己糖 醛酸以1,4糖苷键交连成。平均分子量13,000l 5,000,抗凝活 性180220 IUmg。n 普通肝素:用化学法(亚硝酸或加碱水解)或酶法(肝素酶)通过解聚 作用获得。生物学活性取决于分子量,约30005000。n 抗凝活性取决于特定的戊多糖序列与抗凝皿酶结合并使其活化 。特定序列在肝素中占l/3, LMWH由于解聚作用含量更少。n LMWH: 抗FXa活性需特定的戊糖序列(分子量1700