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1、 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM） 1讲授目的和要求n了解MM的定义、病因及发病机制n熟悉MM病理生理n掌握MM临床表现及实验室检查n掌握MM诊断和鉴别诊断n了解分期及预后n掌握MM治疗方法2讲授主要内容n定义n病因n发病机制n临床表现n实验室检查n诊断及鉴别诊断n治疗3定 义n多发性骨髓瘤(multiple myeloma MM):是 一种以异常浆细胞在骨髓异常增生,引起 骨髓造血功能衰竭,产生异常增多的单克 隆免疫球蛋白,并导致多发性骨骼破坏等 一系列病理改变为特征的浆细胞疾病.4浆细胞n 浆细胞(plasma cell),又称效应B细胞.是骨髓中 比例较少的白细胞,
2、浆细胞在体内主要分布在淋 巴结和脾脏.浆细胞还可见于消化管和呼吸道固 有膜的结缔组织内.浆细胞具有合成,贮存抗体 即免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)的功能, 参与体液免疫反应. 5M蛋白(Monoclonal Protein)n即单克隆免疫球蛋白是指理化性质十分 均一,无与抗源结合的免疫活性(无完整结 构,无活性)的免疫球蛋白.6本周氏蛋白(BerceJones)本斯琼斯蛋白:异常浆细胞 合成的M蛋白的多肽链 亚单位(轻链),因轻链为小分子可经肾小 球滤过排除,这种轻链在尿中以凝溶蛋白 的形式排出体外.7流行病学n我国MM发病率约为1/10万，低于西方 工业发达国家（约4/10
3、万）。发病年龄 大多在5060岁之间，40岁以下者较少 见，男女之比为3：2。8【病因和发病机制】n细胞因子白介素-6（IL-6）是促进B细 胞分化成浆细胞的调节因子。进展性MM 患者骨髓中IL-6异常升高，提示以IL-6 为中心的细胞因子网络失调导致骨髓瘤 细胞增生。9【病理生理和临床表现】n（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器 官的浸润与破坏n（二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的全身 紊乱n（三）肾功能损害10（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器官的浸润与破坏n1、骨骼破坏 骨髓瘤细胞在骨髓中增生，刺激由基质 细胞衍变而来的成骨
4、细胞过度表达IL-6，激活破骨细 胞，导致骨质疏松及溶骨性破坏。n骨痛为常见症状，随病情发展而加重。疼痛部位多在 骶部，其次为胸廓和肢体。活动或扭伤后剧痛者有自 发性骨折的可能，多发生在肋骨、锁骨、下胸椎和上 腰椎。多处肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。 骨髓瘤细胞浸润引起胸、肋、锁骨连接处发生串珠样 结节者为本病的特征之一，如浸润骨髓可引起骨髓病 性贫血。单个骨骼损害称为孤立性骨髓瘤。11（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器官的浸润与破坏2、髓外侵润n器官肿大 如淋巴结、肾和肝脾肿大。n神经损害 胸、腰椎破坏压迫脊髓所致截瘫较常见， 其次为神经根受累。脑神经瘫痪较少见。多发性神经 病变，呈双
5、侧对称性远端感觉和运动障碍。如同时有 多发性神经病变、器官肿大、内分泌病、单株免疫球 蛋白血症和皮肤改变者，称为POEMS综合症。n髓外骨髓瘤 孤立性病变位于口腔及呼吸道等软组织 中。n浆细胞白血病 系骨髓瘤细胞侵润外周血所致，浆细 胞超过2.0109/L时即可诊断，大多属IgA型，其症 状和治疗同其他急性白血病。12（二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊乱n1.感染 是导致死亡的第一位原因。因正常多 株免疫球蛋白产生受抑及中性粒细胞减少，免 疫力底下，容易发生各种感染，如细菌性肺炎 和尿路感染，甚至败血症。病毒感染以带状疱
6、 疹多见。n2.高黏滞综合症 血清中M蛋白增多，尤以IgA 易聚合成多聚体，可使血液黏滞性过高，引起 血流缓慢、组织淤血和缺氧。在视网膜、中枢 神经和心血管系统尤为显著。症状有头昏、眩 晕、眼花、耳鸣、手指麻木、冠状动脉供血不 足、慢性心力衰竭等患者可发生意识障碍。13（二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊乱n3.出血倾向 鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见。出血 的机制：血小板减少，且M蛋白包在血小板表面， 影响血小板的功能；凝血障碍：M蛋白与纤维蛋白 单体结合，影响纤维蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影 响因子的活性；血管壁因素：
7、高免疫球蛋白血症 和淀粉样变性损伤血管壁。n4.淀粉样变性和雷诺现象 少数患者，尤其是IgD型， 可发生淀粉样变性，常见舌肥大、腮腺肿大、心脏扩 大、腹泻便秘、皮肤苔藓样变、外周神经病变以及肝 肾功能损害等。如M蛋白为冷球蛋白，则引起雷诺现 象。14（三）肾功能损害n为仅次于感染的致死原因。临床表现有蛋白尿 、管型尿和急、慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因 脱水、感染、静脉肾孟造影等引起。慢性肾衰 竭的发病机制：n游离轻链（本周蛋白）被肾近曲小管吸收后 沉积在上皮细胞浆内，使肾小管细胞变性，功 能受损。如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张n高血钙引起多尿，以至少尿；尿酸过多， 沉积在肾小管。15血 象骨
8、髓 象检验其它 检验16【实验室和其他检查】n（一）血象n 贫血可为首见征象，多属正常细胞性贫 血。血片中红细胞排列成钱串状（缗钱 状叠迭），可伴有少数幼粒、幼红细胞 。血沉显著增快。晚期骨髓瘤细胞在血 中大量出现，形成浆细胞白血病。17血片中的浆细胞及红细胞串钱状排列18多发性骨髓瘤血象19【实验室和其他检查】（二）骨髓n 异常浆细胞大于10%，并伴有质的改变。该 细胞大小形态不一。细胞浆呈灰蓝色，有时可 见多核（23个核），核内有核仁14个，核 旁淡染区消失，胞浆内可有少数嗜苯胺蓝颗粒 ，偶见嗜酸性球状包涵体（Russel小体）或大 小不等的空泡（mott cell）。核染色质疏松 ，有时
9、凝集成大块，但不呈车轮状排列。自骨 压痛处穿刺，可提高阳性率。n骨髓瘤细胞免疫表型为CD38+、CD56+，n 80%的骨髓瘤患者IgH基因重排阳性。20高倍镜下，骨髓瘤细胞明显增生21以原始骨髓瘤细胞为主22幼稚骨髓瘤细胞增生23以成熟骨髓瘤细胞为主24多发性骨髓瘤骨髓象（浆细胞样骨髓瘤细胞）25多发性骨髓瘤骨髓象（网状细胞样骨髓瘤细胞）26桑椹状骨髓瘤细胞27葡萄状骨髓瘤细胞28Russel小体29【实验室和其他检查】（三）血液生化检查1.单株免疫球蛋白血证的检查n（1）蛋白电泳：骨髓瘤细胞克隆产生分子结构相同的单株免疫球蛋白或轻链片段。因此血清或尿液在蛋白电泳时可见一浓而密集的染色带，扫
10、描呈现基底较窄单峰突起的M蛋白。n（2）固定免疫电泳：可确定M蛋白的种类并对骨髓瘤进行分形： IgG型骨髓瘤约占52%，IgA型占21%，轻链型骨髓瘤约占15%。IgD型少见，IgE型及IgM型极罕见。伴随单株免疫球蛋白的轻链，不是链即为链。约1%的患者血清或尿中无M蛋白，称为不分泌型骨髓瘤。少数患者血中存在冷球蛋白。免疫电泳发现重链（、及）是诊断重链病的重要证据。n（3）血清免疫球蛋白定量测定：显示M蛋白增多，正常免疫球蛋白减少30蛋白电泳图 31【实验室和其他检查】n 2.血钙、磷测定 因骨质破坏，出现高钙血症，血磷正常。 本病的溶骨不伴成骨过程，通常血清碱性磷酸 酶正常。n 3.血清2
11、微球蛋白和血清白蛋白 2 微球蛋白由浆细胞分泌，与全身骨髓瘤 细胞总数有显著相关性。血清白蛋白量与骨髓 瘤生长因子IL-6的活性呈负相关，均可用于评 估肿瘤负荷及预后。32【实验室和其他检查】n 4.C-反应蛋白（CRP）和血清乳酸脱氢酶（LDH） LDH与 肿瘤细胞活动有关，CRP和血清IL-6呈正相关，故可反 映疾病的严重程度。n 5.尿和肾功能 90%患者有蛋白尿，血清尿素氮肌酐可 增高。约半数患者尿中出现本周蛋白（Bence Jones protein）。本周蛋白的特点：n由游离轻链或构成，分子量小，可在尿中大量排 出。n当尿液逐渐加温至4560时，本周蛋白开始凝固 ，继续加热至沸点时
12、重新溶解，再冷至60以下，又 出现沉淀。n尿蛋白电泳时出现浓集区带。33【实验室和其他检查】n（四）X线检查骨病变X线表现：典型为圆形、边缘清楚如凿孔 样的多个大小不等的溶骨性损害，常见于颅骨、盆骨 、脊柱、股骨、肱骨等处；病理性骨折；骨质疏 松，多在脊柱、肋骨和盆骨。为避免急性肾衰竭，应禁止对骨髓瘤患者进行X线 静脉肾孟造影检查。n（五）99m 锝-亚甲基二膦酸盐（ 99m Tc-MDP）骨显像，可较X线提前36个月显示骨病变。34n 其 他：n血沉：明显增加 n染色体检查：1/3患者有异常，以1、14重排最常见 n细胞免疫学检查：CD38、CD56均有高表达 n分子生物学检查 ：免疫球蛋白
13、重链重排在骨髓中n检出率为80 n2微球蛋白检查 ：能反应肿瘤的负荷 35 诊断MM主要指标为： 骨髓中浆细胞30%； 活组织检查证实为骨髓瘤； 血清中有M蛋白：IgG35g/L，IgA20g/L或尿中本- 周蛋白1g/24h。 诊断MM次要指标为： 骨髓中浆细胞10%30%； 血清中有M蛋白，但未达上述标准； 出现溶骨性病变； 其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%。 诊断MM至少要有一个主要指标和一个次要指标，或者 至少包括次要指标和的三条次要指标。明确MM诊 断后应根据固定免疫电泳的结果按M蛋白的种类行MM 分型诊断。36【鉴别诊断】n（一）MM以外的其他浆细胞病（plasma cell
14、 dyscrasia）n（二）反应性浆细胞增多症 n（三）引起骨痛和骨质破坏的疾病 37 （一）MM以外的其他浆细胞病（plasma cell dyscrasia） 1.巨球蛋白血症 因骨髓中浆细胞样淋巴细胞克隆性增生所致，M蛋白为IgM ，无骨质破坏，与IgM型多发性骨髓瘤不同。 2.意义未明的单株免疫球蛋白血症（MGUS）单株免疫球蛋白一般少于10g/L，且历经数年而无变化， 既无骨髓病变，骨髓中浆细胞不增多。血清2微球蛋白正常。个 别在多年后转化为骨髓瘤或巨球蛋白血症。 3.继发性单株免疫球蛋白增多症偶见于慢性肝炎、自身免疫病、B细胞淋巴瘤和白血病等； 这些疾病均无克隆性骨髓瘤细胞增生。
15、 4.重链病 免疫电泳发现、或重链。 5.原发性淀粉样变性 病理组织学检查时刚果红染色阳性。38（二）反应性浆细胞增多症n可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮 、肝硬化、转移癌等引起。反应性浆细 胞一般不超过15%且无形态异常，免疫 表型为CD38+ 、CD56-且不伴有M蛋 白，IgH基因重排阴性。39（三）引起骨痛和骨质破坏的疾病n如骨转移癌，老年性骨质疏松症、肾小 管性酸中毒及甲状旁腺功能亢进症等， 因成骨过程活跃，常伴血清碱性磷酸酶 升高。如查到原发病变或骨髓徒片找到 成堆的癌细胞将有助于鉴别。40确立多发性骨髓瘤的诊断和免疫球蛋白分型 诊断后，应按国际分期系统（ISS）进行分期（ 表6
16、-11-1），为判断预后和指导治疗提供依据。 有肾功能损害者归入B组，肾功能正常者为A组 。表6-11-1国际际分期系统统（ International staging system,ISS）分期分期的依据中数生存时时 间间I期 II期 III期血清2微球蛋白3.5g/dl 介于I期和III期之间间 血清2微球蛋白3.5g/dl62个月 44个月 29个月41【治疗】n对于无症状或无进展的骨髓瘤的患者，n1.冒烟性骨髓瘤：即其骨髓中瘤细胞的数量和 M蛋白已达骨髓瘤诊断标准，但无溶骨性损害 、贫血、肾衰竭和高钙血症等临床表现者，n2.惰性骨髓瘤：虽然有三个以下的溶骨病变， M蛋白达到中等水平（IgG70g/L， IgA50g/L），但并无临床症状和进展者，1、2均可不治疗，但如果疾病进展及有病状的 患者，则需要治疗。42（一）
