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1、第五节 性激素紊乱的临床生物化学性激素除少量由肾上腺皮质产生外, 男性主要在睾丸生成,女性在非妊娠期则主 要由卵巢产生,妊娠期则主要由胎盘合成分 泌。性激素除在性器官的发育、正常形态和 功能的维持上发挥重要作用外,尚广泛参与 体内的代谢调节。性激素紊乱为常见的内分 泌病,生物化学检测在其诊断和鉴别诊断上 有重要的价值。一、性激素的生理与生物化学性激素的化学、生物合成、运输及代谢性激素的主要生理功能与分泌调节(一)性激素的化学、生物合成、运输及代谢 性激素(sex hormone)都是类固醇激素,包括雄性 激素(androgen)、雌激素(estrogen)和孕激素即孕 酮(progestero
2、ne)3类,后二类合称雌性激素。雄激 素主要为睾酮(testosterone)及少量的脱氢异雄酮 (DHEA)和雄烯二酮(androstenedione)。雌激素则 主要为雌二醇(estradiol,E2)及少量雌三醇(estriol ,E3)和雌酮(estrone)。 由于某些酶活性的组织间差异,男性 睾酮主要在睾丸间质细胞生成,女性血中 少量睾酮则为DHEA的代谢产物;DHEA 及雄烯二酮可在肾上腺皮质、睾丸及卵巢 中生成,并为女性的主要雄性激素。雌激 素中,E2主要由卵巢滤泡、黄体及妊娠时 胎盘产生,极少量由睾丸合成或为睾酮的 代谢物,并为男性的雌激素主要来源;雌 酮多为雄烯二酮代谢物;
3、E3除孕期胎盘可 直接分泌外,均为E2代谢产物。孕酮虽是 类固醇激素合成的中间产物,但血中孕酮 几乎都由黄体或胎盘直接分泌。血浆中的性激素90以上都和血浆蛋白可逆结 合。雄性激素和雌激素主要与肝脏合成的性激 素结合球蛋白(SHBG)结合,孕酮及少量E2可 与CBG结合,亦有部分性激素可和清蛋白等结 合。性激素主要在肝脏代谢,除少量直接和葡 糖醛酸或硫酸根结合成相应酯排泄外,大多需 经过类固醇环上的化学转化,再与上述两种酸 根结合成酯,从尿或胆汁(少量)排泄。睾酮主 要代谢成雄酮及初胆烷醇酮,为尿17-KS的主 要来源。E2及雌酮的主要代谢产物为E3及2 甲基E2。孕酮主要代谢为孕烷二醇,故测定
4、尿 孕烷二醇排泄量可作为了解黄体功能的指标。 但睾酮可在睾丸及其他靶组织中存在 的5a-还原酶催化下,生成5a-二氢睾 酮(DHT),其与受体的亲和力比睾酮 还高,被认为是睾酮的活性形式。特 别在诱导胚胎期及出生后男性生殖器 官分化形成和发育上,起主要作用。 DHT的进一步代谢产物为雄烷二醇。 先天性5a-还原酶缺陷男性,将发生假 两性同体。(二)性激素的主要生理功能与分泌调节1雄激素的生理功能与调节 雄激素生理功 能主要为:诱导胚胎期及出生后男性内、 外生殖器官的分化形成和发育,参与男性性 功能及第二性征的出现和维持。促进清蛋 白等蛋白质合成的同化作用,使机体呈正氮 平衡,对男性青春期身材迅
5、速长高起重要作 用。促进肾脏合成促红细胞生成素,刺激 骨髓造血。 血液睾酮水平变化对下丘脑GnRH及腺垂 体FSH、LH释放的负反馈调节,是睾丸内分 功能日常调节的主要机制。但进入青春期的 男孩,可能因松果体释放的降黑素减少,出 现约每2h一次,夜间尤著的GnRH强脉冲式 分泌,促使FSH和LH大量释放,血睾酮水平 急剧升高,从而产生青春期特有的性及体格 发育和第二性征形成。LH作用于睾丸间质细 胞膜上的受体,促进睾酮的合成释放。FSH 则在适量睾酮参与下,作用于生精细胞促进 精子形成。 2雌性激素的生理功能与分泌调节 雌激素 的主要生理功能为:促进女性生殖器官的 形成及发育,第二性征的出现及
6、维持,并与 孕激素协同形成月经周期。广泛的代谢调 节作用。包括促进肝脏合成多种转运蛋白如 CBG、TBG、SHBG等;降低血浆胆固醇, 但促进HDL生成,减少动脉壁弹性硬蛋白, 故生育期女性不易发生动脉粥样硬化及冠心 病;促进钙盐骨沉积,促进肾小管重吸收钠 和水等。孕激素的作用主要是与雌激素协同 作用于子宫内膜,形成月经周期,并在排卵 后使基础体温升高;松弛子宫及内脏平滑肌 ;促进乳腺腺泡发育;促进水、钠排泄等。 二、性腺功能的生物化学检测血清(浆)性激素测定 性腺内分泌功能的动态试验1.GnRH 兴奋试验2.绒毛膜促性腺素兴奋试验3.氯米芬间接兴奋试验4.雌激素-孕激素试验性激素分泌虽无明显
7、的昼夜节律,但每日中 仍有一定波动。通常清晨高于下午,青春期 这种波动更明显。为便于比较,一般均在晨8 点取血。 目前性激素大多采用免疫化学法测 定包括游离和结合两部分的总浓度。血中性 激素水平特别是雌性激素水平,在不同的发 育阶段及女性月经周期的不同时期,存在较 大的差异(表157)。单次测定结果,并不一 定能真实地反映性腺的内分泌功能,大多需 进行必要的动态功能试验,才可对性腺内分 泌功能状态做出诊断。 对血清性激素测定结果,除应根据病人的 发育阶段、生育期女性取样日处于月经周 期的什么阶段进行评价外,尚应注意可能 存在的干扰因素:甲亢、肝硬化者,肝脏 合成SHBG增多,血清睾酮、雌二醇总
8、浓度 升高,但能发挥作用的游离部分可能并无 变化;而甲减、极度营养不良及各种严重 疾患时,可减少SHBG合成,产生相反的影 响。女性使用避孕药除因其所含雌激素还 可诱导SHBG合成,产生影响外,可干扰下 丘脑、垂体的反馈调节。 在判断性腺内分泌功能紊乱和确定病 变部位上,动态功能试验有较大的意义.1GnRH兴奋试验 GnRH为下丘脑释放 的一种十肽调节激素,可迅速地促进腺垂 体合成并释放贮存的LH及FSH。本试验主 要检测腺垂体促性腺激素的贮备功能。在 抽取基础静脉血后,静脉注射GnRH 100g ,注射后20和60min再分别取血,测定血清 LH及FSH。 正常人GnRH刺激后,峰值应在20
9、min 出现。LH峰值的判断标准为:正常男、女 性青春期为基础水平的3倍以上;正常成人 男性约为基础值的8-10倍,而卵泡中期女 性成人约为基础水平的6倍,黄体中期约为 8倍,排卵前期增加更明显。 FSH的变化为 :青春期正常男、女性峰值均为基础值的3 倍;男性成人峰值约为基础值的2.5倍;女 性成人卵泡中期约为基础值的2倍,黄体中 期约为2.5倍,也以排卵前期增加最显著。若有垂体病变所致性激素功能紊乱者, GnRH兴奋试验反应缺乏或低下;下丘脑病变所致者,反应正常或峰值延迟至60min出现;单纯性青春期延迟者,虽然基础值低,但刺激后有正常反应。 2. 绒毛膜促性腺素兴奋试验 人绒毛膜促性腺激
10、素(humanchorionicgonadotropin,hCG)为胎盘分泌的一种糖蛋白激素。其化学结构和生物学效应均类似LH。本试验即利用其可促进睾丸间质细胞合成释放睾酮的作用,了解睾丸间质细胞睾酮合成和贮存状况。 每日肌肉注射hCG 20001U一次,连续4 日,分别于注射前及开始注射的第4、5日晨 8点取血,测定血清睾酮浓度。睾丸内分泌 功能正常者,第4日血清睾酮浓度为基础值 的3倍左右,且第5日比第4日还高。原发性睾丸功能减退者,无或仅有弱反应 ,而继发性者则大多有正常反应。但本试验 禁用于前列腺癌或肥大者。3氯米芬间接兴奋试验 氯米芬又称氯底酚胺 ,为雌激素受体的部分激动剂,其内在活
11、性很 低,但可和E2竞争与下丘脑GnRH分泌细胞雌 激素受体的结合,阻断E2对CnRH释放的负反 馈调节,故可用于了解调节性腺功能的下丘脑 腺垂体轴的功能状况。常与GnRH兴奋试验 配合,用作性腺功能减退症的定位诊断。具体 方法是育龄女性月经周期的第6日抽取基础血 后,开始口服氯米芬50100mgd,连服5日 ,分别在开始服药的第3、5、7日取血,测定 服药前、后各血样血清LH和FSH浓度。男性 则可随时开始。 下丘脑腺垂体功能正常者,男性第7 日血清LH及FSH水平应比基础值分别升高50 和20以上;女性服用氯米芬的第3日血 清LH和FSH应比基础值分别升高85和50 以上。性腺功能低下者,
12、若对本试验及GnRH 兴奋试验均无或仅有弱反应,提示病变在垂 体;若本试验无或仅有弱反应,而GnRH兴 奋试验正常或呈延迟反应,则表明病变在下 丘脑。 4雌激素-孕激素试验 本试验通过使用雌激 素和孕激素类药物,人工造成近似于月经周 期中性激素水平的变化,观察有无月经出现 ,协助诊断育龄期女性闭经原因。受试者每 晚1次口服1mg己烯雌酚,连服20日,并于开 始服用己烯雌酚的第16日起,每日一次肌肉 注射1mg黄体酮,连续5日,随后同时停药。 观察1周内有无月经。有月经提示闭经是子 宫以外的病变所致;无月经则表明闭经原因 是子宫内膜病变,如子宫内膜萎缩等。 三、性激素紊乱性疾病的生物化学诊断性发
13、育异常1.性早熟2.青春期延迟及性幼稚症 青春期后性功能减退症及继发性闭经 酶缺陷性性功能紊乱 其他性激素紊乱性疾病性腺功能异常性疾病种类多,包括先天性性分化及遗传性性基因异常所致的各类畸形,后天性性发育异常及性腺功能紊乱性疾病。前一类疾病的诊断多依靠临床表现及性染色体鉴定,将不在本书述及。现只讨论与临床生物化学诊断关系密切的性激素紊乱疾病。 (一)性发育异常指各种原因所致后天性性腺、性器官及第二性征发育异常的统称。包括性早熟、青春期延迟及性幼稚症。 1性早熟 即青春期提前出现。正常男女性青春期约于 13岁左右开始。一般认为,女性在9岁前出现包括第二性 征在内的性发育,10岁以前月经来潮,男性
14、在10岁以前 出现性发育,即为性早熟。女性较男性多见。若性早熟 是由于各种原因导致前述下丘脑腺垂体对性发育的促 进提前者,称真性早熟。尤以下丘脑提前发生脉冲式大 量释放GnRH导致的特发性性早熟多见。此外,神经系 统肿瘤等亦可引发下丘脑、垂体提前产生青春期样 GnRH及LH、FSH分泌。而某些原发性甲减及肾上腺皮 质功能减退症的少儿,亦可引起真性早熟。若性早熟不 是依赖于下丘脑、腺垂体释放的促性腺激素所致者,称 假性早熟,多为睾丸、卵巢或肾上腺肿瘤自主性大量分 泌性激素,或其他分泌异源性促性腺激素、性激素的肿 瘤所致。食用含性激素的保健品、饮料或药源性而致者 ,亦不少见。性早熟的诊断根据临床表
15、现一般不难做出。但真性早熟和假性早熟的临床处置及预后明显不同,二者的鉴别则有赖于临床生物化学检测及CT检查等。 性早熟者,检测血中性激素毫无例外均显著升 高,达到青春期或成人水平,甚至更高。若同 时测定促性激素LH及FSH水平仍在同龄同性别 正常范围或更低,则提示为假性早熟中由于性 腺肿瘤或分泌异源性性激素肿瘤而致。当性激 素及促性腺激素水平均达到或超出青春期或成 人水平,则应进一步作动态功能试验。如果 GnRH兴奋试验或氯米芬间接兴奋试验出现正 常成人样阳性反应或更强,提示为真性早熟; 若上述兴奋试验无反应或仅有弱反应,则应考 虑为异源性促性腺激素或性激素所致的假性早 熟,须进一步确定并治疗
16、原发病灶。2青春期延迟及性幼稚症 青春期延迟(delayed puberty)指已进入青春期年龄仍无性发育者。根 据国人的体质及文化、社会环境,一般规定为男 性到18岁,女性到17岁以后才出现性发育者。性 幼稚症(sexual infantilism)则指由于下丘脑垂体- 性腺轴任何环节病变,男性20岁、女性19岁后, 性器官及第二性征仍未发育或发育不全。青春期 延迟仅是性发育推迟,但最终仍可出现,而性幼 稚症如不及时处置,则可能终身不会性成熟。特 别在青春期及时鉴别二者,对治疗方案的制定和 预后均有重要意义。仅凭临床表现,无法区别二 者,临床生物化学检查则可对二者做出权威性鉴 别诊断。青春期延迟多为特发性(体质性),并往往有 家族史,少数可由各种全身慢性消耗性疾 病或营养不良引起。青春期延迟者有关性 激素及促性腺激素LH、FSH测定,虽和下 述的继发性性幼稚症者一样,均显示低于 同龄同性别的正常值,但对GnRH和氯米芬 兴奋试验,青春期延迟者都有正常反应。 据此可与包括继发性性幼稚症在内的各