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1、第五节 性激素紊乱的临床生物化学性激素除少量由肾上腺皮质产生外， 男性主要在睾丸生成，女性在非妊娠期则主 要由卵巢产生，妊娠期则主要由胎盘合成分 泌。性激素除在性器官的发育、正常形态和 功能的维持上发挥重要作用外，尚广泛参与 体内的代谢调节。性激素紊乱为常见的内分 泌病，生物化学检测在其诊断和鉴别诊断上 有重要的价值。一、性激素的生理与生物化学性激素的化学、生物合成、运输及代谢性激素的主要生理功能与分泌调节(一)性激素的化学、生物合成、运输及代谢 性激素(sex hormone)都是类固醇激素，包括雄性 激素(androgen)、雌激素(estrogen)和孕激素即孕 酮(progestero
2、ne)3类，后二类合称雌性激素。雄激 素主要为睾酮(testosterone)及少量的脱氢异雄酮 (DHEA)和雄烯二酮(androstenedione)。雌激素则 主要为雌二醇(estradiol，E2)及少量雌三醇(estriol ，E3)和雌酮(estrone)。 由于某些酶活性的组织间差异，男性 睾酮主要在睾丸间质细胞生成，女性血中 少量睾酮则为DHEA的代谢产物；DHEA 及雄烯二酮可在肾上腺皮质、睾丸及卵巢 中生成，并为女性的主要雄性激素。雌激 素中，E2主要由卵巢滤泡、黄体及妊娠时 胎盘产生，极少量由睾丸合成或为睾酮的 代谢物，并为男性的雌激素主要来源；雌 酮多为雄烯二酮代谢物；
3、E3除孕期胎盘可 直接分泌外，均为E2代谢产物。孕酮虽是 类固醇激素合成的中间产物，但血中孕酮 几乎都由黄体或胎盘直接分泌。血浆中的性激素90以上都和血浆蛋白可逆结 合。雄性激素和雌激素主要与肝脏合成的性激 素结合球蛋白(SHBG)结合，孕酮及少量E2可 与CBG结合，亦有部分性激素可和清蛋白等结 合。性激素主要在肝脏代谢，除少量直接和葡 糖醛酸或硫酸根结合成相应酯排泄外，大多需 经过类固醇环上的化学转化，再与上述两种酸 根结合成酯，从尿或胆汁(少量)排泄。睾酮主 要代谢成雄酮及初胆烷醇酮，为尿17-KS的主 要来源。E2及雌酮的主要代谢产物为E3及2 甲基E2。孕酮主要代谢为孕烷二醇，故测定
4、尿 孕烷二醇排泄量可作为了解黄体功能的指标。 但睾酮可在睾丸及其他靶组织中存在 的5a-还原酶催化下，生成5a-二氢睾 酮(DHT)，其与受体的亲和力比睾酮 还高，被认为是睾酮的活性形式。特 别在诱导胚胎期及出生后男性生殖器 官分化形成和发育上，起主要作用。 DHT的进一步代谢产物为雄烷二醇。 先天性5a-还原酶缺陷男性，将发生假 两性同体。(二)性激素的主要生理功能与分泌调节1雄激素的生理功能与调节 雄激素生理功 能主要为：诱导胚胎期及出生后男性内、 外生殖器官的分化形成和发育，参与男性性 功能及第二性征的出现和维持。促进清蛋 白等蛋白质合成的同化作用，使机体呈正氮 平衡，对男性青春期身材迅
5、速长高起重要作 用。促进肾脏合成促红细胞生成素，刺激 骨髓造血。 血液睾酮水平变化对下丘脑GnRH及腺垂 体FSH、LH释放的负反馈调节，是睾丸内分 功能日常调节的主要机制。但进入青春期的 男孩，可能因松果体释放的降黑素减少，出 现约每2h一次，夜间尤著的GnRH强脉冲式 分泌，促使FSH和LH大量释放，血睾酮水平 急剧升高，从而产生青春期特有的性及体格 发育和第二性征形成。LH作用于睾丸间质细 胞膜上的受体，促进睾酮的合成释放。FSH 则在适量睾酮参与下，作用于生精细胞促进 精子形成。 2雌性激素的生理功能与分泌调节 雌激素 的主要生理功能为：促进女性生殖器官的 形成及发育，第二性征的出现及
6、维持，并与 孕激素协同形成月经周期。广泛的代谢调 节作用。包括促进肝脏合成多种转运蛋白如 CBG、TBG、SHBG等；降低血浆胆固醇， 但促进HDL生成，减少动脉壁弹性硬蛋白， 故生育期女性不易发生动脉粥样硬化及冠心 病；促进钙盐骨沉积，促进肾小管重吸收钠 和水等。孕激素的作用主要是与雌激素协同 作用于子宫内膜，形成月经周期，并在排卵 后使基础体温升高；松弛子宫及内脏平滑肌 ；促进乳腺腺泡发育；促进水、钠排泄等。 二、性腺功能的生物化学检测血清（浆）性激素测定 性腺内分泌功能的动态试验1.GnRH 兴奋试验2.绒毛膜促性腺素兴奋试验3.氯米芬间接兴奋试验4.雌激素-孕激素试验性激素分泌虽无明显
7、的昼夜节律，但每日中 仍有一定波动。通常清晨高于下午，青春期 这种波动更明显。为便于比较，一般均在晨8 点取血。 目前性激素大多采用免疫化学法测 定包括游离和结合两部分的总浓度。血中性 激素水平特别是雌性激素水平，在不同的发 育阶段及女性月经周期的不同时期，存在较 大的差异(表157)。单次测定结果，并不一 定能真实地反映性腺的内分泌功能，大多需 进行必要的动态功能试验，才可对性腺内分 泌功能状态做出诊断。 对血清性激素测定结果，除应根据病人的 发育阶段、生育期女性取样日处于月经周 期的什么阶段进行评价外，尚应注意可能 存在的干扰因素：甲亢、肝硬化者，肝脏 合成SHBG增多，血清睾酮、雌二醇总
8、浓度 升高，但能发挥作用的游离部分可能并无 变化；而甲减、极度营养不良及各种严重 疾患时，可减少SHBG合成，产生相反的影 响。女性使用避孕药除因其所含雌激素还 可诱导SHBG合成，产生影响外，可干扰下 丘脑、垂体的反馈调节。 在判断性腺内分泌功能紊乱和确定病 变部位上，动态功能试验有较大的意义.1GnRH兴奋试验 GnRH为下丘脑释放 的一种十肽调节激素，可迅速地促进腺垂 体合成并释放贮存的LH及FSH。本试验主 要检测腺垂体促性腺激素的贮备功能。在 抽取基础静脉血后，静脉注射GnRH 100g ，注射后20和60min再分别取血，测定血清 LH及FSH。 正常人GnRH刺激后，峰值应在20
9、min 出现。LH峰值的判断标准为：正常男、女 性青春期为基础水平的3倍以上；正常成人 男性约为基础值的8-10倍，而卵泡中期女 性成人约为基础水平的6倍，黄体中期约为 8倍，排卵前期增加更明显。 FSH的变化为 ：青春期正常男、女性峰值均为基础值的3 倍；男性成人峰值约为基础值的2.5倍；女 性成人卵泡中期约为基础值的2倍，黄体中 期约为2.5倍，也以排卵前期增加最显著。若有垂体病变所致性激素功能紊乱者， GnRH兴奋试验反应缺乏或低下；下丘脑病变所致者，反应正常或峰值延迟至60min出现；单纯性青春期延迟者，虽然基础值低，但刺激后有正常反应。 2. 绒毛膜促性腺素兴奋试验 人绒毛膜促性腺激
10、素(humanchorionicgonadotropin，hCG)为胎盘分泌的一种糖蛋白激素。其化学结构和生物学效应均类似LH。本试验即利用其可促进睾丸间质细胞合成释放睾酮的作用，了解睾丸间质细胞睾酮合成和贮存状况。 每日肌肉注射hCG 20001U一次，连续4 日，分别于注射前及开始注射的第4、5日晨 8点取血，测定血清睾酮浓度。睾丸内分泌 功能正常者，第4日血清睾酮浓度为基础值 的3倍左右，且第5日比第4日还高。原发性睾丸功能减退者，无或仅有弱反应 ，而继发性者则大多有正常反应。但本试验 禁用于前列腺癌或肥大者。3氯米芬间接兴奋试验 氯米芬又称氯底酚胺 ，为雌激素受体的部分激动剂，其内在活
11、性很 低，但可和E2竞争与下丘脑GnRH分泌细胞雌 激素受体的结合，阻断E2对CnRH释放的负反 馈调节，故可用于了解调节性腺功能的下丘脑 腺垂体轴的功能状况。常与GnRH兴奋试验 配合，用作性腺功能减退症的定位诊断。具体 方法是育龄女性月经周期的第6日抽取基础血 后，开始口服氯米芬50100mgd，连服5日 ，分别在开始服药的第3、5、7日取血，测定 服药前、后各血样血清LH和FSH浓度。男性 则可随时开始。 下丘脑腺垂体功能正常者，男性第7 日血清LH及FSH水平应比基础值分别升高50 和20以上；女性服用氯米芬的第3日血 清LH和FSH应比基础值分别升高85和50 以上。性腺功能低下者，
12、若对本试验及GnRH 兴奋试验均无或仅有弱反应，提示病变在垂 体；若本试验无或仅有弱反应，而GnRH兴 奋试验正常或呈延迟反应，则表明病变在下 丘脑。 4雌激素-孕激素试验 本试验通过使用雌激 素和孕激素类药物，人工造成近似于月经周 期中性激素水平的变化，观察有无月经出现 ，协助诊断育龄期女性闭经原因。受试者每 晚1次口服1mg己烯雌酚，连服20日，并于开 始服用己烯雌酚的第16日起，每日一次肌肉 注射1mg黄体酮，连续5日，随后同时停药。 观察1周内有无月经。有月经提示闭经是子 宫以外的病变所致；无月经则表明闭经原因 是子宫内膜病变，如子宫内膜萎缩等。 三、性激素紊乱性疾病的生物化学诊断性发
13、育异常1.性早熟2.青春期延迟及性幼稚症 青春期后性功能减退症及继发性闭经 酶缺陷性性功能紊乱 其他性激素紊乱性疾病性腺功能异常性疾病种类多，包括先天性性分化及遗传性性基因异常所致的各类畸形，后天性性发育异常及性腺功能紊乱性疾病。前一类疾病的诊断多依靠临床表现及性染色体鉴定，将不在本书述及。现只讨论与临床生物化学诊断关系密切的性激素紊乱疾病。 (一)性发育异常指各种原因所致后天性性腺、性器官及第二性征发育异常的统称。包括性早熟、青春期延迟及性幼稚症。 1性早熟 即青春期提前出现。正常男女性青春期约于 13岁左右开始。一般认为，女性在9岁前出现包括第二性 征在内的性发育，10岁以前月经来潮，男性
14、在10岁以前 出现性发育，即为性早熟。女性较男性多见。若性早熟 是由于各种原因导致前述下丘脑腺垂体对性发育的促 进提前者，称真性早熟。尤以下丘脑提前发生脉冲式大 量释放GnRH导致的特发性性早熟多见。此外，神经系 统肿瘤等亦可引发下丘脑、垂体提前产生青春期样 GnRH及LH、FSH分泌。而某些原发性甲减及肾上腺皮 质功能减退症的少儿，亦可引起真性早熟。若性早熟不 是依赖于下丘脑、腺垂体释放的促性腺激素所致者，称 假性早熟，多为睾丸、卵巢或肾上腺肿瘤自主性大量分 泌性激素，或其他分泌异源性促性腺激素、性激素的肿 瘤所致。食用含性激素的保健品、饮料或药源性而致者 ，亦不少见。性早熟的诊断根据临床表
15、现一般不难做出。但真性早熟和假性早熟的临床处置及预后明显不同，二者的鉴别则有赖于临床生物化学检测及CT检查等。 性早熟者，检测血中性激素毫无例外均显著升 高，达到青春期或成人水平，甚至更高。若同 时测定促性激素LH及FSH水平仍在同龄同性别 正常范围或更低，则提示为假性早熟中由于性 腺肿瘤或分泌异源性性激素肿瘤而致。当性激 素及促性腺激素水平均达到或超出青春期或成 人水平，则应进一步作动态功能试验。如果 GnRH兴奋试验或氯米芬间接兴奋试验出现正 常成人样阳性反应或更强，提示为真性早熟； 若上述兴奋试验无反应或仅有弱反应，则应考 虑为异源性促性腺激素或性激素所致的假性早 熟，须进一步确定并治疗
16、原发病灶。2青春期延迟及性幼稚症 青春期延迟(delayed puberty)指已进入青春期年龄仍无性发育者。根 据国人的体质及文化、社会环境，一般规定为男 性到18岁，女性到17岁以后才出现性发育者。性 幼稚症(sexual infantilism)则指由于下丘脑垂体- 性腺轴任何环节病变，男性20岁、女性19岁后， 性器官及第二性征仍未发育或发育不全。青春期 延迟仅是性发育推迟，但最终仍可出现，而性幼 稚症如不及时处置，则可能终身不会性成熟。特 别在青春期及时鉴别二者，对治疗方案的制定和 预后均有重要意义。仅凭临床表现，无法区别二 者，临床生物化学检查则可对二者做出权威性鉴 别诊断。青春期延迟多为特发性(体质性)，并往往有 家族史，少数可由各种全身慢性消耗性疾 病或营养不良引起。青春期延迟者有关性 激素及促性腺激素LH、FSH测定，虽和下 述的继发性性幼稚症者一样，均显示低于 同龄同性别的正常值，但对GnRH和氯米芬 兴奋试验，青春期延迟者都有正常反应。 据此可与包括继发性性幼稚症在内的各
