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1、 1. 新版GMP对制药用水系统的要求；2. 制药用水的选择；3. 制药用水系统的介绍；4. 制药用水系统的风险点；5. 制药用水系统的验证和监控。内容介绍：内容介绍：内容介绍：内容介绍：一、新版GMP对制药用水系统的要求第五章第五章 设备设备第六节第六节 制药用水制药用水 第九十六条 制药用水应适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应采用饮用水。 第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。 第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不
2、脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。 第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。 第一百条 应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 第一百零一条 应按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应按操作规程处理。 第八节第八节 产品质量回顾分析产品质量回顾分析 第二百六十六条 企业至少应对下列情形进行回顾分析：相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；二、制药用水的选择用途用途 最低水质要求最低水质
3、要求 1 1 1 1制备纯化水制备纯化水 2 2 2 2口服剂瓶子初洗口服剂瓶子初洗 3 3 3 3设备、容器的初洗设备、容器的初洗 4 4 4 4中药材、中药饮片的清洗、浸泡和提取中药材、中药饮片的清洗、浸泡和提取 饮用水饮用水 1 1 1 1制备注射用水（纯蒸汽）的水源制备注射用水（纯蒸汽）的水源 2 2 2 2非无菌药品直接接触药品的设备器具和包装材料最后一次洗涤用水非无菌药品直接接触药品的设备器具和包装材料最后一次洗涤用水 3 3 3 3注射剂、无菌药品瓶子的初洗注射剂、无菌药品瓶子的初洗 4 4 4 4非无菌药品的配料非无菌药品的配料 5 5 5 5非无菌原料药精制非无菌原料药精制
4、纯化水纯化水 1 1 1 1无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗 2 2 2 2注射剂、无菌冲洗剂配料注射剂、无菌冲洗剂配料 3 3 3 3无菌原料药精制无菌原料药精制 4 4 4 4无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后清洗用水无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后清洗用水 注射用水注射用水 1 1 1 1无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌作业区无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌作业区的的湿热无菌处理湿热无菌处理 2 2 2 2培养基的湿热灭菌培养基的湿热灭菌 纯蒸汽纯蒸汽 资料来源：2003版验证指
5、南位于ISPE指南第4卷Water & Steam Systems药品生产 无菌生产-注射用水， 非无菌生产 -纯化水， 中药 -饮用水，清洁用水， 初洗 -饮用水； 终洗 -同药品生产实验室用水 有GMP要求 -同药品生产 没有GMP要求-根据实际需要三、制药用水系统的介绍将为饮用水提供水源的水称其为原水。深井水 通过深井开采的水，地下水。自来水 城市自来水公司供应的水。原水中杂质通常可分为：悬浮物 10-4毫米以上的杂质，泥沙、黏土、动植物残骸、微生物和有机物。胶体 10-510-4毫米范围内的杂质，胶体微粒带有一定的电荷，有特殊的吸附能力。溶解物 10-6 以下以分子和离子状态存在。水库
6、、湖泊水源 自然沉淀、水中悬浮物较少； 自然蒸发，浓缩，含盐量较高； 藻类、微生物益增长，腐殖质较高。江河水源 悬浮物、胶体含量高； 含盐量低、硬度低； 水质不稳定，易受污染。深井地下水 悬浮物、胶体含量低； 含盐量高、含铁量高、硬度高； 水质稳定，易受外界影响。Ph. Eur.Ph. Eur.Ph. Eur.Ph. Eur. CP CP CP CP USPUSPUSPUSP硝酸盐 0.2ppm 0.06ppm - 电导率 5.1S/cm 5.1S/cm 1.3S/cm TOC 0.5mg/l 0.5mg/l 0.5mg/l 重金属 0.1ppm 0.1ppm -微生物 100cfu/ml 1
7、00cfu/ml 100cfu/mlPh. Eur.Ph. Eur.Ph. Eur.Ph. Eur. CP CP CP CP USPUSPUSPUSP硝酸盐 0.2ppm 0.06ppm - 电导率 1.3S/cm 1.3S/cm 1.3S/cm TOC 0.5mg/l 0.5mg/l 0.5mg/l 微生物 10cfu/100ml 10cfu/100ml10cfu/100ml内毒素 0.25EU/ml 0.25EU/ml 1m/s。排净能力：适当的坡度0.5%-1% 、尽可能减少死角3D。光滑清洁的内部表面状态Ra0.8 ，表面钝化。管道应作保温，洁净区管道保温层应外被304保温护套，非洁净
8、区管道保温层可以不做金属保温护套。穿越不同洁净等级房间需密封。排水管路应有物理空气隔断、定期消毒。维持系统正压、确保系统没有泄漏。取样点设置应有代表性。非自净系统（如室温系统）应采用纯蒸汽、过热水、80 以上水、化学清洗（过氧化氢5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，过氧乙酸1%）、化学钝化等方法按经过验证的周期对系统定期消毒。回水电导率、TOC、流量计等等纸式记录仪记录回水电导率、TOC结构：卫生材料：相适应仪表应在全量程保证精度和可靠性仪表选择和安装应减小潜在的污染可能在可能出现工艺不符合要求处安装仪表安装要按仪表制造商的要求易接近、易维护循环回水水质、分断（检测电导率、TOC）储罐液位
9、与制水系统联机循环温度控制循环流速控制用水点开关和温度调节人机界面的分级密码兼容性要求可扩展性要求自动化水平适合企业情况注意FDA的电子记录电子签名的要求稳定性、可靠性五、制药用水系统的验证和监控种瓜得瓜，种豆得豆型式不重要，内容非常重要应对每条要求编号 目的：后续DQ、FAT、SAT、IQ、OQ、PQ的基础通常是表格形式序号要求必须/期望URS0001换热器采用双管板结构必须URS0002所有密封圈材质均为聚四氟乙烯 必须生产能力水质指标设备/系统总体要求材料要求机械设备部分管道部分仪器仪表部分控制部分以后几页前面介绍的内容前面介绍的内容前面介绍的内容前面介绍的内容预防维护要求：易操作、易维
10、护；如：提供一套维修工具；如：提供两年的易损件备品。测试要求：编写设备的FAT/SAT方案，经用户确认后实施；协助进行IQ,OQ,PQ测试。验证要求：负责IQ、OQ的验证方案起草（经批准后实施）起草PQ的验证方案。培训要求：负责对技术管理人员、操作人员、维修人员进行结构原理、性能、操作、清洗、维修、故障排除等基本知识的培训。文件要求：对于制水系统来说，还应包含PC/PLC自动控制系统部分文件应完整、真实、及时、有效、满足验证需要文件格式要求，电子文件版本要求提供如下内容（但不限于）文件 （文件目录）介绍 - 项目位置概览 该此水系统改造或新建的总体情况目的 该文件的目的公用设施情况 -现有或计
11、划提供的公用设施情况术语 -引用或参考的文件相关文件聘请富于经验的工程师聘请富于经验的第三方咨询、设计机构请供应商/承包商提供URS范本集体智慧、头脑风暴获得主管的支持URS不可过高URS不可过低URS条款避免重复URS条款不应自相矛盾URS生效前必须得到质量部门的确认和批准通常纯化水系统的验证分为：通常纯化水系统的验证分为：水处理系统贮存要求纯水输送管理取样和测试 在安装确认中需要确认以下内容：循环管路中不能使用球阀，建议使用隔膜阀所有的管路连接中不能使用螺纹链接，建议使用伞形法兰。管道、储罐灯使用316/316L不锈钢，Ra0.5u。新系统要做清洗钝化。管道焊接要有记录，焊工要有焊工证并存
12、档盲管要符合规定（L/D3）。进储罐的水要有喷淋球。在安装确认中需要确认以下内容：管道要有一定的倾斜度（如千分之三）。用水点阀门通常45安装。仪表连接应采用卫生接口。呼吸器建议采用不脱落纤维的疏水性带有电加热功能的过滤器。换热器要采用双管式换热器，不能采用板式换热器。所有的纯化水管道均应采用循环式。在安装确认中需要确认以下内容：需要高温循环的水系统要做好保温处理。管道、阀门和用水点等有清晰的标识，所有的用水点应该有唯一的编号，管道标有流向和介质，阀门也应该有唯一的编号，所有的标识和图纸一致。所有的关键仪表均已经校验并在校验期内。控制系统的硬件和软件检查。在安装确认中需要确认以下内容：IQ参与人
13、员经培训文件检查、记录位置图纸、材质证明检查、记录位置安装图检查符合竣工情况系统清单须完整设备、仪表、设施符合预定标准在安装确认中需要确认以下内容：订单 核对部件和设备清单相符图纸 核对系统和设备与安装图纸相符 核对系统和PID图纸相符 核对电气电路图 公用设施连接相符材质相符在安装确认中需要确认以下内容：润滑检查仪表 仪表清单相符 校准检查关键和非关键控制系统 硬件相符（材料清单） 电压确认 源代码的硬拷贝IQ已经圆满完成且IQ报告已经批准OQ中用到的仪器仪表经校准人员经过培训设备日志、SOP需到位人员经培训SOP正确操作指标、功能测试达到预设标准仪器仪表经校准并有效洁净介质符合相应药典要求
14、在运行确认中需要确认以下内容：操作规程校对 操作、清洁、维护和校准的所有程序或其草案 培训的确认 培训人员总操作和报警运行参数确认控制系统IO测试电源故障/备份和恢复程序测试在运行确认中需要确认以下内容：呼吸器定期测试和更换的管理规程；关键部件的备件清单；预防维修计划；校验计划；设备的日常使用日志；紫外灭菌灯的更换管理规程；回水管路的流速不能低于3英尺/秒；热交换器中纯化水/注射用水的压力大于冷热媒的压力。在运行确认中需要确认以下内容：系统不能出现泄漏或滴漏；微生物定期取样；纯水预处理设施活性炭过滤器的清洗、消毒反冲洗规程；可以将管路中的水全部排净；注射用水循环回水温度不得低于70度；清洗、消
15、毒方法和周期的管理规程；制定合理的微生物警戒线、行动限；在运行确认中需要确认以下内容：确定循环水系统的取样图；原水、纯化水或注射用水的标准；各取样点的频次、化学和微生物的接受标准软化器、反渗透膜的标准操作规程；在此阶段，会制订操作参数和清洁/消毒规程和频率。持续2-4周，在纯化过程后的每一步，以及在每一个使用点，应每日取样。水系统的性能确认通常会分为两个阶段：第一阶段 在该阶段，通常持续2-4周，应证明系统在符合SOP下运行，能持续产生高品质水。取样应和运行确认阶段的测试相同。在此阶段结束时，应有数据显示系统能持续产生高品质水。第二阶段 应证明当系统在符合SOP下运行较长时间，能持续产生高品质
16、水。任何会影响系统运第二阶段 行的回水质量的变异，和水的质量都会在此验证阶段进行考察。取样应和日常规程和频率相同。应每日至少取一个使用点，所有点每周轮检完。定期监控项目：化学测试（详见中国药典）；微生物测试。取样频率类似于第二阶段的性能确认。验证阶段 主要目的 典型持续时间 正式生产 水质取样频率OQ确定参数2-4WeekNoPWWFI1dayPQ-1持续证明2-4WeekYesPWWFI1dayPQ-2确保1yearYesPWWFI1week1dayQuestion & AnswerQuestion & AnswerQuestion & AnswerQuestion & Answer问与答问与答Thank youThank youThank youThank you！谢谢！谢谢！ PM PM PM PMStandardStandardStandardStandard
