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1、III类抗心律失常药物的临床应 用吉林大学第二医院 李淑梅心律失常是一个十分重要的疾病，首先是常见，几 乎所有的人都发生过心律失常，其次是危害大，心性猝 死中绝大多数与急剧的心电活动不稳定有关，是临床医 学上一个常见病，更是一个常见的并发症。就大多数心律失常而言，首选的治疗方法仍然是抗 心律失常药物。这些药物能有效阻断细胞膜上各种离子 通道的通透性而起到抗心律失常作用。抗心律失常药物分类心律失常药物治疗 历史回顾n1918年：奎尼丁正式用于房颤的复律n50年代：普鲁卡因成为治疗室性心律失常的主要 药物n60年代：利多卡因广泛用于CCU心梗病人；同时 化学合成了普萘洛尔、索他洛尔、维拉帕米、胺
2、碘酮等抗心律失常药n70年代：合成了普罗帕酮、英卡尼、氟卡尼等 类药n80年代：类药发展达顶峰抗心律失常药物应用的转折 CAST试验CAST试验：心梗患者室性心律失常药物抑制试验背景：急性心梗室性心律失常发生率，医生常用药物控制频发室早，希望降低死亡率 这一作法是否合理需 要 验证目的：通过抗心律失常药物治疗，减少心梗患者室性早搏及死亡率主持：美国心肺血液病研究所及14个中心方法：多中心、前瞻性、随机、双盲、对照预计时间：10年抗心律失常药物应用的转折 CAST试验CAST试验：心梗患者室性心律失常药物抑制试验A.预试验 ：1983-1986年，证实抗心律失常药物的有效性 B.正式试验：198
3、7-1992年，证实是否降低死亡率预试验 （1983-1986）药物:英卡胺、氟卡胺、乙吗噻嗪、丙咪嗪入组： 心梗后6-60天； 20% ； 室早10次/h或短阵室速n结论：（1）英卡胺、氟卡胺、乙吗噻嗪治疗室性心律失常长期（1 年）有效 （室早70%以上，短阵室速90%以上），副反应未增加CAST试验：心梗患者室性心律失常药物抑制试验正式试验（1987-1992年）药物: 英卡胺、氟卡胺、乙吗噻嗪入组： 心梗后6d-2年； 6次/h或短阵室速(15次)结果：（1）入组人数：1455例 （2）CAST I：1989年4月公布中期试验结果（英卡 胺和氟卡胺）死亡率7.7% vs 3%，英卡胺、氟
4、卡 胺停止试验（3）CAST II：1991年8月公布中期试验结果（乙吗 噻嗪）死亡率2.3% vs 0.3%，乙吗噻嗪停止试验结论：I 类抗心律失常药物能有效控制心梗后室早， 却 明显增加死亡率CAST试验CAST试验带来的影响I类抗心律失常药物的安全性和地位受到严重挑战美国FDA规定：I类药物不能用于心梗后无症状的室性心律失常患者，仅 限于治疗威胁生命的恶性室性心律失常直接促进安全性更高的抗心律失常药物研发问世 III类抗心律失常药物的地位提高心律失常治疗观念转变：强调基础疾病治疗，去除诱因不增加死亡率通过终止心律失常或控制室率改善 血流动力学消除由心律失常引起的症状心律失常处理的原则n要
5、考虑的问题：是哪一种心律失常？是否伴有器质性心脏病？是否存在心肌缺血或心功能不全？是否存在诱发因素？n处理的原则：基础疾病，基础状态和诱发因素的处理循征医学的证据相应指南的建议与具体患者的情况相结合 处理心律失常不能只着眼于心律失常本身类抗心律失常药物n总述n胺碘酮n决奈达龙n伊布利特n多菲利特特异性或非特异性延迟K+外流（快速激活的IKr及缓慢激活的IKs ）1.延长动作电位时程及有效不应期2.有效终止各种微折返:防颤及抗颤3.心房作用比心室作用更明显4.新的III类药物对窦房结心肌收缩力血流动力学 无明显影响一、类抗心律失常药物的作用类抗心律失常药物第一代：溴苄胺：最经典的复极抑制剂，称为
6、室颤的化学除颤药物，急性短期应用第二代：胺碘酮、决奈达龙、索他洛尔：应用较早、广泛第三代：多菲利特、伊布利特 第四代：阿米利特二、III类抗心律失常药物的分类类抗心律失常药物胺碘酮(Amiodrone) 最重要的类抗心律失常药物1962年在比利时合成，作为扩冠药物 /1669年实验证明有抗心律失常作用1970-1980年欧洲、南美用作抗心律失常药 / 1985年 FDA批准1990年 证明可安全用于MI、HF病例的心律失常类抗心律失常药物类抗心律失常药物-胺碘酮胺碘酮1976年起临床应用， 30余年历史-第一个 10年逐步走向低谷：剂量应用过大，副反应重，发生率高-第二个 10年再认识和再评价
7、：CAST研究对Ic类药物的否定其他AA药物不尽人意-第三个 10年成重要和多选药：大量循证医学证实胺碘酮安全而强效类抗心律失常药物类抗心律失常药物- -胺碘酮胺碘酮胺碘酮最重要的III类抗心律失常药物多通道作用-交叉作用多钾通道阻滞(III类药物)钠通道阻滞(轻度)钙通道阻滞(轻度)非竞争抑制肾上腺受体广谱抗心律失常药物多部位作用作用部位广窦房结心房房室结心室-房室旁道n胺碘酮转复房颤的作用及转复时间并不优于其它抗 心律失常药物，为转复房颤的备选药物（IIa推荐 ，证据水平A）n常用作电复律的准备用药。如不能转复，增加电复 律效果。复律后维持稳定窦律。n需在短时间转复房颤，选用静注胺碘酮。血
8、流动力 学稳定、已超过48h的房颤，可选胺碘酮口服。n胺碘酮配合电复律为房颤复律a、B级推荐胺碘酮在房颤复律的应用（胺碘酮在房颤复律的应用（20082008指南）指南）类抗心律失常药物-胺碘酮n目前胺碘酮是用于房颤转复后维持窦律的最常用的 药物 n国内研究亦显示胺碘酮维持窦性心律1年有效率在 67.571.8% n在中途停药及促心律失常方面，胺碘酮少于I类抗 心律失常药物 n胺碘酮主要用于有明显器质性心脏病、有症状的患 者的窦律维持n如果房颤仅有偶尔的发作，发作时频率不快，持续 时间不长，不应视为失败，可以继续用原剂量维持 房颤后维持窦性心律房颤后维持窦性心律类抗心律失常药物-胺碘酮n有心功能
9、降低的重症患者，洋地黄制剂及胺碘 酮可以作为首选（新）n在其它药物控制无效或有禁忌时，静脉胺碘酮 为IIa类推荐n口服胺碘酮不适宜作为一线药物用于慢性房颤 室率控制（推荐类别仅为b）控制房颤心室率（控制房颤心室率（20082008指南）指南）类抗心律失常药物-胺碘酮胺碘酮与受体阻滞剂合用，心脏死亡、心 律失常及猝死相对危险均有可能较单用其一降低用药后心率减慢程度不因合用受体阻滞剂而明显降低已有其他指征使用受体阻滞剂的患者，发 生房颤需要加用胺碘酮，一般无需停用受体阻 滞剂 明确胺碘酮与受体阻滞剂的定位和联合 的安全性胺碘酮与胺碘酮与 受体阻滞剂联合在房颤中的应用受体阻滞剂联合在房颤中的应用 （
10、20082008指南）指南）类抗心律失常药物-胺碘酮治疗室性心律失常（2008指南）血流动力学稳定的单形性室速不伴QT间期延长的多形性室速未能明确诊断的宽QRS心动过速-室速的急性治疗 首选 如果VT持续时间过长或伴血流动力学障碍时应电复律后用胺碘酮维持 电复律及注射肾上腺素无效者，胺碘酮可改善电除颤效果和入院存活率胺碘酮此种作用好于利多卡因，但现在还没有改善出院存活率的证据无脉室速或室颤性心脏骤停时，常规心肺复苏无效者（肾上腺素和电复律）在持续进行心肺复苏情况下应首选静脉胺碘酮，然后再次电复律 心脏骤停中的应用 评价 与 建议类抗心律失常药物-胺碘酮n在“电风暴”中的应用(与受体阻滞剂合用降
11、低 死亡率)n作为ICD的辅助应用(有效减少放电次数)n用于猝死一级和二级预防（使总死亡率下降， 但不及ICD）治疗室性心律失常（2008指南）类抗心律失常药物-胺碘酮n荟萃分析显示围手术期预防性应用胺碘酮可减少房颤/房扑、室性快速性心律失常、卒中、住院天数n大规模随机对照临床试验，发现胺碘酮明显降低术后快 速性房性心律失常n由于短期服用毒副反应较小，术后房颤患者在接受受体阻滞剂治疗基础上保留胺碘酮是合理的n若无长期使用的指征，为减少胺碘酮的不良反应在术后 6-12周停用胺碘酮围手术期的应用（2008指南）类抗心律失常药物-胺碘酮小 结胺碘酮(Amiodrone)最重要的III类抗心律失常药物
12、n很多类型心律失常治疗的首选药物n恶性室性心律失常的药物治疗基础n其他抗心律失常药物治疗无效时的终选n预防和治疗心脏术后心律失常 结构性心脏病的心律失常 LV功能损害患者（HF,MI） 控制心律失常+降低病死率 需要科学合理地应用名副其实广谱AAD / 几乎适用于所有快速性心律失常 很多指南中类推荐或首选欧洲占AAD处方的34.5%/北美占AAD处方的32.8%,拉美占AAD处方的73.8%抗心律失常药物的评价-决奈达龙n新的III类抗心律失常药物n胺碘酮的衍生物，可阻滞Na+通道, K+通 道和 Ca+通道n不含碘，无甲状腺毒性和肺毒性n与其它药物之间的作用较少n半衰期 27-31 小时,
13、比胺碘酮短n从分子式上看，Dronedarone不含碘原子，其基 本结构与胺碘酮相同，但在N端增加了亚甲基， 在苯吡呋喃一侧增加了甲磺酰基团。该药在体 内经脱西烷后形成-去丁烷化谢产物。现有资料 表明，应用800mg(400mg，每日二次)后，血中 Dronedarone可于14日后达稳态OC4H9OO(CH2)3NC4H9C4H9CH3SO2NHHCI抗心律失常药物的评价-决奈达龙抗心律失常药物的评价-决奈达 龙 n决奈达龙治疗房扑/房颤的临床试验1、ATHENA试验 目的：评价决奈达隆(400mg 2/日)预防房颤/房扑高危患者的心血管疾 病住院的有效性，以及预防上述患者任何原因死亡的有效
14、性。 对象：37个国家，551个中心共入选4628例(决奈达隆组2301例，安慰剂组2327例)，试验进行30个月,平均随访时间21个月 方法：决奈达龙组口服决奈达龙400mg，bid，同安慰机组对照 结果：a.决奈达龙是任何原因导致的心血管疾病住院或死亡风险较安 慰 剂低24%（p=0.00000002）b.控制心室率方面，决奈达龙使房颤患者心律失常死亡率下降45%（p=0.01）,心血管疾病死亡率下降29%（p=0.034）c.在中危、高危卒中的房颤患者中，决奈达隆降低卒中风险 34%，延长第一次房颤/房扑复发的时间25%。 里程碑式的试验, FDA批准决奈达龙上市的主要依据抗心律失常药物
15、的评价-决奈达 龙n决奈达龙治疗房扑/房颤的临床试验2、EURIDIS 和ADONIS 试验 目的：评价决奈达隆在维持窦性心律方面的有效性和安全性。 对象：EURID 14个欧盟国，77个中心，612名患者ADONIS 美国等5个国家，115个中心，625名患者 方法：决奈达龙组口服决奈达龙400mg，bid，12个月，同安慰剂组对 照观察患者房颤/房扑第一次复发时间 结果：a.决奈达隆显著降低了12个月内房颤/房扑的第1 次复发的危险性，EURIDIS研究中降低了22%，ADONIS研究中降低了 27.5%。 b.决奈达隆显著延迟了房颤/房扑复发的时间(EURIDIS：比安 慰剂长2.3倍
16、,p=0.0055;ADONIS：比安慰剂长2.7倍,p=0.021)。 c.在出现第1次复发之时，决奈达隆组患者心率(HR)显著降低 ，EURIDIS HR102.3bpm : 117.5bpm (p0.0001)；ADONISHR为 104.6bpm : 116.6bpm (p0.0009)。 结果显示了决奈达龙在维持患者窦性心律治疗中的效果抗心律失常药物的评价-决奈达 龙n决奈达龙治疗房扑/房颤的临床试验3、ERATO试验 目的：评价决奈达隆在控制心室率方面的有效性 对象：9个欧洲国家，77个中心，612名患者ADONIS 美国等5个国家，35个中心，174名患者 方法：标准治疗基础上随机分配口服决奈达龙400mg，bid（n
