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1、第14章 抗癫痫药中南大学药学院药理学系张晓杰第一节 癫痫及抗癫痫药的分类癫痫：是一类慢性，反复性，突然发作性大脑机能失调。发作时多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高、产生阵发性异常高频放电，并向周围组织扩散而出现大脑功能短暂失调脑电图：在背景(兴奋)上出现棘波或棘慢波表现：突然发作，短暂运动、感觉和精神异常，并伴有异常脑电图。使患者身心、正常活动受到损害，且发作时易导致意外事故癫痫各类型除临床症状不同外，还与高频放电波及的部位有关皮层丘脑 失去知觉，大、小(失神)发作运动区 抽搐(大发作)颞叶 精神运动性发作发作类型临床特征一 局限性发作 1.单纯局限性发作多种临床表现，与发作时被激活的皮层部
2、 位有关，主要特征是不影响意识，每次发 作持续2060秒2.复合局限性 发作(颞叶性、 精神运动性) 发作时影响意识，经常伴有无意识的活 动，如唇抽动，摇头等。每次发作持续 30秒2分钟 3.局限性发作 继发全身强直 阵挛性发作 上述两种局限性发作可发展成为伴有意 识丧失的强直阵挛性发作和全身肌肉 处于强直收缩状态，而后进入收缩松 弛(阵挛性)状态，可持续12分钟二 全身性发作(惊厥或无惊厥 ) 1. 失神性发作(小发作)短暂的突然意识丧失，经常伴有对称的阵挛性活动 (眼睑眨动至全身抽动)。EEG呈3Hz/秒高幅左右相 称的同步化棘波，每次发作约持续30秒2. 非典型失神发作与典型的失神发作相
3、比，发作和停止过程较慢， EEG呈多样化3. 肌阵挛性发作一肢部分肌群或全身部分肌群发生短暂的(约1秒) 休克样抽动。EEG伴有短暂爆发的多型棘波4. 婴儿阵挛 性发作发生于婴幼儿。全身肌肉节律性阵挛性收缩。意识 丧失和明显的植物神经症状 5. 强直阵挛性发作(大发作)强烈的强直性惊厥，而后进入匀称的阵挛性抽搐， 继之较长时间的中枢神经系统功能全面抑制，而后 恢复6. 癫痫持续状态大发作持续，反复抽搐，持续昏迷，危机生命发作类型临床特征抗癫痫药的作用机制：电生理机制，有两种方式： 抑制病灶神经元过度放电 作用于病灶周围正常神经组织，以遏制异常放电的扩散 电生理分子机制：GABA和阻断Na+、T
4、-Ca2+通道1.Na+通道阻断药：神经元的兴奋性，抑高频放电和扩散（苯妥英钠，卡马西平）2.GABA神经元增强药：结合GABA受体，增强GABA介导的突触抑制，Cl-内流 超极化，兴奋性 （苯巴比妥，BDZ类）3.T型Ca2+通道阻断药：减少Ca2+内流，降低神经元自发性放电的起博电流（乙琥胺）抗癫痫药物分类uNa+通道阻断药:如苯妥英钠、卡马西平u-氨基丁酸（GABA）能神经增强药:如苯 二氮卓类和苯巴比妥u抑制T型Ca2+通道的药:如丙戊酸和乙琥胺u增加5-HT的含量（抗痫灵）或阻断谷氨酸 受体药物治疗 1. 用药目的 （1）预防发作（难以根治，需终身用药） （2）控制发作症状：如大发作
5、，癫痫持续状态 2. 用药原则 （1）针对不同类型，合理用药，多主张单用（见表） （2）首选为主：如大发作首选苯妥英钠小发作 乙琥胺持续状态 地西泮IV （3）停药注意 如某药有效，停药时应逐渐减量，突然停药可诱发发作 如某药中毒后必需停药，应先给足另外有效药物后才能停药，否则可致大发作甚至癫痫持续状态苯妥英钠(sodium Phenytoin) (又名 大仑丁 dilantin） 1938年 【临床应用】 1.各型癫痫(除失神小发作以外),是治疗大发作和部 分性发作首选药,常需先用苯巴比妥等作用较快者 控制发作，再改用本药2.外周神经痛：如三叉神经痛、舌咽神经痛，使疼痛 减轻，发作次数减少。
6、（这些疼痛有与癫痫相类似 发作机制，轻微刺激强烈放电剧烈疼痛)3.抗心律失常（室性心律失常）强心苷药物中毒所致心律失常首选第二节 常用抗癫痫药作用机制 实验证明，苯妥英钠不能抑制病灶异常放 电，但可阻止异常放电向周围正常脑组织扩 散。与其膜稳定作用有关。 （1）膜稳定作用: 阻断Na+通道（抑制去极化和N传导）阻断Ca2+通道（L-型、N-型）抑制CaM，减少递质释放和突触后去极化阻断PTP（post tetanic potentiation,强直后增强）,抑制异常放电扩散 （2）增强GABA功能， Cl-内流 致超极化体内过程 （1）给药途径 口服 吸收慢而不规则 （受胃内不同pH影响），1
7、周达有效水平im 吸收差，刺激性大不宜肌注iv 癫痫持续状态 （2）血浓度个体差异大剂量个体化低浓10g/ml 零级动力学（恒量消除）t1/2可达40h以上不良反应1.局部刺激：胃肠道反应，静脉炎 2.牙龈增生：久服发生率20，多见儿童及青少年，为 药物从唾液排出刺激胶原组织增生。停药36月可消 退 3.神经系统反应：用量过大引起的急性中毒（小脑前 庭功能失调、精神错乱、甚至昏迷等） 4.血液系统反应：长期应用可致叶酸缺乏导致巨幼红细 胞性贫血(甲酰四氢叶酸治疗); 粒细胞缺乏、血小板 减少、再障 5.过敏反应：皮疹 6.骨骼系统：通过诱导肝药酶，加速VitD的代谢佝偻 病样改变或成人软骨症。
8、可用VitD预防 7.其他：性征倒错（男性乳房增大，女性多毛），偶可 致畸；久用突然撤药，加剧癫痫或诱发癫痫持续状态药物相互作用 氯霉素、异烟肼抑制肝药酶，使苯妥 英钠血药浓度 苯巴比妥、卡马西平诱导肝药酶，使 苯妥英钠血药浓度 保泰松、磺胺类、水杨酸类、BDZ类 等竞争血浆蛋白结合部位，使苯妥英 钠游离药物浓度苯巴比妥 （phenobarbital） （Luminal,鲁米那）主要用于癫痫大发作和癫痫持续状态。对除小发作外的各型癫痫有效起效快、疗效好，不作长期用药。常用本药先控制症状，后用苯妥英钠维持机制：既能抑制病灶异常放电，又能限制异常放电的扩散。与激动突触后膜GABAA受体、阻断前膜C
9、a2+ 依赖性递质（NA、Ach）释放有关扑米酮（Primidone）（又名去氧苯比妥、 扑痫酮）在体内转化为苯巴比妥和苯二基丙二酰胺起 作用作用与应用：类似苯巴比妥，对小发作无效，用于其他药不能控制患者（价昂，不良反应多）乙琥胺（ethosuximide)l治疗癫痫小发作（失神性发作）的首选药物l机制：抑制丘脑神经元T型Ca2+通道l不良反应：（1）常见为胃肠道反应（厌食等）（2）中枢神经系统（头痛、嗜睡、诱发精神异常等）（3）偶见粒细胞缺乏或再障等苯二氮卓类（BDZ）(benzodiazepine)地西泮： 癫痫持续状态首选药 硝西泮： 主用于癫痫小发作，特别是肌阵挛性发作和婴儿痉挛 氯硝
10、西泮及氯巴占：抗癫痫谱较广，可用于小发作和癫痫持续状态。尤以小发作、非典型失神发作和肌阵挛性发作佳卡马西平（酰胺咪嗪）(carbamazepine) 【药理作用】 1.广谱抗癫痫药，对精神运动性发作疗效较好 2.对三叉神经痛的疗效优于苯妥英钠 3.还具有抗躁狂作用（优于锂盐） 【作用机制】 1.抑制病灶的异常放电及其扩散，降低神经细胞 膜对Na+和Ca2+的通透性，降低神经元的兴奋性 和延长不应期 2.可能与增强GABA神经元的突触传递功能有关丙戊酸钠(sodiun valproate)（1964年）广谱抗癫痫药物（不抑制病灶放电，但能阻止病灶异常放电的扩散）评价： 对大发作的疗效不及苯妥英钠
11、、苯巴比妥，但两药无效时，本药仍有效 对小发作疗效优于乙琥胺，但因肝脏毒性，不作首选 对精神运动性发作疗效与卡马西平相似作用机制：1.与GABA有关： 抑制脑内GABA转氨酶，减慢GABA的代谢 提高谷氨酸脱羧酶活性，使GABA生成增多 ,提高脑内GABA含量 提高突触后膜对GABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制2.丙戊酸钠也能抑制Na+通道和L型Ca2+通道抗痫灵（我国自行合成）：对大发作效果较好，其作用机制可能与升高脑内5-HT含量有关氟桂利嗪（flunarizine):对各型癫痫均有效，尤其对局限性发作、大发作效果好。其作用机制为选择性的阻断T和L- 型Ca2+通道第三节 抗
12、癫痫药物的合理应用注意不良反应 合理选择药物和剂量：一年发作2次，不需药物预防 合理疗程：不宜突然停药有效者，维持治疗23 年后可减量停药更换药物要给足有效药 物后停问题1：癫痫大发作，小发作及癫痫持续状态选用哪些适宜药物？大发作：苯妥英钠（常用）、苯巴比妥（起效快）、卡马西平、丙戊酸钠小发作：乙琥胺首选BDZ类：硝西泮、氯硝西泮、氯巴占丙戊酸钠（小发作佳，但有肝毒性，不首选）癫痫持续状态：地西泮首选苯巴比妥、氯硝西泮IV问题2：苯妥英钠有哪些临床应用？治疗三叉神经痛的抗癫痫药有哪些？（1）抗癫痫（大发作、部分性发作）（2）外周神经痛（三叉神经、舌咽神经）（3）治疗室性心律失常三叉神经痛：苯妥
13、英钠、卡马西平第四节 抗惊厥药惊厥（convulsion）是各种原因引起的中枢过 度兴奋的一种症状，表现全身骨骼肌非自主地 强直与阵挛性抽搐，并引起关节运动，常为全 身性、对称性，伴有或不伴有意识丧失。（小 儿高热、子痫、破伤风、癫痫大发作、药物中 毒等）。 常用药物：巴比妥类、水合氯醛、地西泮（iv）、硫酸镁硫酸镁硫酸镁(magnesium sulfate)(magnesium sulfate)给药途径给药途径不同而产生不同的药理作用不同而产生不同的药理作用口口 服服导泻作用导泻作用利胆作用利胆作用注注 射射中枢抑制中枢抑制骨骼肌松弛骨骼肌松弛降压作用降压作用导泻、利胆作用机制导泻、利胆作用
14、机制肠内容物高渗肠内容物高渗 肠道内压肠道内压 利利 胆胆水分吸收水分吸收 增加容积增加容积导导 泻泻刺激十二指肠粘膜刺激十二指肠粘膜 分泌缩胆囊素分泌缩胆囊素胆总管括约肌松弛胆总管括约肌松弛 胆囊收缩胆囊收缩口服不吸收口服不吸收抗惊厥作用机制抗惊厥作用机制神经递质释放神经递质释放 （AChACh） 骨骼肌松弛骨骼肌松弛竞争竞争CaCa2+2+结合位点结合位点阻断神经肌肉接头阻断神经肌肉接头中枢抑制中枢抑制抗惊厥抗惊厥其他药理作用及机制其他药理作用及机制硫酸镁（硫酸镁（magnesium sulfatemagnesium sulfate）直接松弛内脏平滑直接松弛内脏平滑 肌肌 ，扩张血管，扩张
15、血管降血压降血压抑制子宫平滑抑制子宫平滑 肌收缩肌收缩防治早产防治早产临床应用临床应用硫酸镁硫酸镁抗惊厥新生儿抽搐 高热、子痫、破伤风引起的惊厥妊高征患者妊高征患者 出现的抽搐出现的抽搐 严重者昏迷严重者昏迷肌注 静(滴)注妊高征即妊娠高血压综合征，是妊娠期特有妊高征即妊娠高血压综合征，是妊娠期特有 的疾病。发生于妊娠的疾病。发生于妊娠2020周以后，临床表现为周以后，临床表现为 高血压、蛋白尿、浮肿、严重时出现抽搐、高血压、蛋白尿、浮肿、严重时出现抽搐、 昏迷，甚至母婴死亡昏迷，甚至母婴死亡子痫即重度妊高征发展到抽搐、昏迷子痫即重度妊高征发展到抽搐、昏迷硫酸镁能使骨骼肌松弛，有效地预防和控制硫酸镁能使骨骼肌松弛，有效地预防和控制 子痫发作，使血管扩张，痉挛解除，血压下子痫发作，使血管扩张，痉挛解除，血压下 降。并且对宫缩和胎儿均无不良影响。因此降。并且对宫缩和胎儿均无不良影响。因此 它是妇产科常用解痉药物它是妇产科常用解痉药物癫痫发作时EEG异常改变正常脑细胞异常高频放电病灶
