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1、第二节 液体制剂的溶剂和附加剂一、液体制剂常用溶剂 二、液体制剂常用附加剂 (一) 增溶剂 (二) 助溶剂 (三) 潜溶剂 (四) 防腐剂 (五) 矫味剂 (六) 着色剂一、液体制剂常用溶剂选择溶剂的条件: 对药物具有较好的溶解性和分散性 化学性质稳定,不与药物或附加剂发生反应。 不影响药效的发挥和含量测定。 毒性小、无刺激性、无不适的嗅味。一、液体制剂常用溶剂 液体制剂中的溶剂对药物的溶解和分散起重要作用, 对液体制剂的质量影响很大。 溶剂按介电常数的大小分为极性溶剂、半极性溶剂和 非极性溶剂。极性溶剂 :水; 甘油; 二甲基亚砜; 半极性溶剂: 乙醇; 丙二醇; 聚乙二醇;非极性溶剂 :
2、脂肪油; 液体石蜡; 乙酸乙酯水(water)水为最常用的极性溶剂,无药理作用, 因常水中含有较多杂质,配制水性液体制剂 时应使用蒸馏水或精制水,不宜使用常水。 水的溶解范围广泛,大多数无机盐、极性大 的有机物、糖、蛋白质、酸及某些色素均可 溶于水中,也能溶解药材中的生物碱盐类、 苷类、糖类、树胶、粘液质、鞣质等。水能 与乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混 合,在一定比例时作为潜溶剂可增加难溶性 药物的溶解度。但许多药物在水中不稳定, 尤其是容易水解、氧化的药物;水性制剂易 霉变,不宜长期贮存。极性溶剂甘油 (丙三醇,1,2,3-丙三醇,glycerin) 甘油为无色澄明高沸点粘稠性液体,有
3、吸湿性,无 臭,味甜(相当于蔗糖甜度0.6倍),毒性小,可内 服也可外用。能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混 合,略溶于丙酮,在氯仿、乙醚、挥发油或脂肪油 中均不溶。甘油对酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大 ,常作这些药物的溶剂。 甘油可供内服和外用。在内服液体制剂中含甘油 12%以上时,使制剂带有甜味并能防止鞣质的析出 。在外用液体制剂中,甘油常作为粘膜、皮肤用药 物的溶剂,如碘甘油、硼酸甘油、软膏剂等。无水 甘油对皮肤有脱水和刺激作用,含水10%甘油对皮 肤和粘膜无刺激性。 含甘油30%以上有防腐作用。 二甲基亚砜 (dimethyl sulfoxide, DMSO) 为无色澄明油状的粘性液体,具
4、大蒜臭味,有强吸 湿性,吸收水分可超过其本身重量的70%,能与水 、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意混合,它的 2.16%水溶液与血浆等渗,其水溶液冰点很低,浓 度60%时可降低水的冰点到-80,故有较好的防冻 作用。 本品溶解范围很广,对水溶性,脂溶性及许多难溶 于水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪油的药物,在本 品中往往可以溶解,许多无机盐也能溶于其中,故 有“万能溶剂”之称。 本品对皮肤和粘膜的穿透力很强,常用于外用制剂 中作为渗透促进剂,但对皮肤有轻度刺激性。 乙醇(alcohol) 我国药典收载的乙醇是指95%(v/v)的乙醇。乙醇的 溶解范围很广,生物碱、甙类、挥发油、树脂、色 素等均溶于乙
5、醇中。乙醇能与水、甘油、丙二醇等 溶剂任意比例混合。 20%以上的稀乙醇即有防腐作用,40%以上乙醇可 延缓某些药物的水解。 有些药物在水中溶解度低,可用适当浓度的乙醇作 溶剂。但乙醇有生理活性,易挥发,易燃烧,成本 高。为防止乙醇挥发,其制剂应密闭贮存。乙醇与 水混合时,产生热效应而使体积缩小,故在配制稀 醇液时应凉至室温(20)后再调整至规定浓度。半极性溶剂 丙二醇(propylene glycol) 药用品为1,2-丙二醇,为无色透明的粘稠液体, 无嗅,味微甜,有引湿性。 性质基本上与甘油相同,但粘度、毒性和刺激性均 较甘油小。其溶解性能好,能溶解很多药物如磺胺 类药、局部麻醉药、维生素
6、A、维生素D、性激素、 氯霉素及很多挥发油,能与水、甘油、乙醇混溶, 还能溶解于乙醚、氯仿中,但不能与脂肪油混溶。 一定比例的丙二醇和水的混合液能延缓某些药物的 水解,增加其稳定性。 当其浓度选用适宜时,作为注射剂溶媒,有速效或 延效作用。 一定浓度的丙二醇尚可作为药物经皮肤或粘膜吸收 的渗透促进剂。 聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG) 其通式为H(OCH2CH2)nOH, n4。聚乙二醇分子量 在1000以下者为液体,如PEG-200,PEG300, PEG400,PEG600均为中等粘度无色带有微臭的 液体,略有吸湿性。 液体制剂中常用的为聚乙二醇300600,本
7、品化学 性质稳定,不易水解破坏,有强亲水性,能与水、 乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合,增加 药物的溶解度。 本品能溶解许多水溶性的无机盐和水不溶性的有机 物。 对一些易水解药物有一定的稳定作用。在外用制剂 中能增加皮肤的柔润性。 脂肪油 (fatty oils) 为常用非极性溶剂,包括花生油、麻油、豆油 、棉籽油、茶油、橄榄油。 脂肪油能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游 离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物 ,不能与水、乙醇等极性溶剂相混溶。 多用于外用制剂,如滴鼻剂、洗剂、擦剂等, 也可作为内服制剂的溶剂,如维生素A和D溶液 剂。 脂肪油容易氧化酸败,也易与碱性物质发生皂 化反应
8、而影响制剂的质量。非极性溶剂 液体石蜡(liquid paraffin) 是从石油产品中分离得到的液态饱和烃的混合物,为无色无嗅无味的粘性液体,有轻质和重质两种,前者密度为0.8280.860g/cm3,多用于外用液体制剂;后者密度为0.8600.890g/cm3,常用于软膏剂。 本品能溶解生物碱,挥发油及一些非极性药物,但与水不能混溶。 化学性质稳定,但长期受热和光照会徐徐氧化,产生不快嗅味,日本药局方和FDA准许添加维生素E 10ppm作抗氧剂。 本品在肠管中不分解也不吸收,有润肠通便作用。可作口服制剂和擦剂的溶剂。 乙酸乙酯 为无色油状液体,微臭。相对密度 (20)为0.8970.906
9、g/cm3。 有挥发性和可燃性。 在空气中容易氧化、变色,需加入 抗氧剂。 本品能溶解挥发油、甾体药物及其 他油溶性药物。常作为搽剂的溶剂 。三、液体制剂常用附加剂(一)增溶剂 (二)助溶剂 (三)潜溶剂 (四)防腐剂 (五)矫味剂 (六)着色剂 (七)其它 (一)增溶剂(solubilizer) 增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下,在溶剂中增加溶解度并形成澄清溶液的过程。 具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂(solubilizer),被增溶的物质称为增溶质(solubilizates)。 对于以水为溶剂的药物,增溶剂的最适HLB值为1518。常用的增溶剂
10、多为非离子型表面活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。 每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。(一)增溶剂 在液体制剂制备过程中,有些药物在溶剂中即使 达到饱和浓度,也满足不了临床治疗所需的药物 浓度,这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。例如煤酚在水中的溶解度仅3%左右,但在肥 皂溶液中,却能增加到50%左右,这就是众所周 知的“煤酚皂”溶液。 许多药物如油溶性维生素、激素、抗生素、生物 碱、挥发油等可经增溶而制得适合治疗需要的较 高浓度的澄明溶液。(二)助溶剂(hydrotropy agent) 助溶系指难溶性药物与加入的第三种 物质在溶剂中形成可溶性分子络合物 、复盐或分子缔合物等,以
11、增加药物 在溶剂(主要是水)中溶解度的过程 。当加入的第三种物质为低分子化合 物(而不是胶体物质或非离子表面活 性剂)时,称为助溶剂。1. 助溶机理 (1) 形成可溶性分子络合物 (2) 形成复盐 (3) 形成分子缔合物(1) 形成可溶性分子络合物 例如,碘在水中的溶解度为12950, 而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5% 的水溶液,碘化钾为助溶剂。药典上 收载的复方碘溶液就是利用碘化钾与 碘形成分子络合物而增加碘在水中的 溶解度。 I2 + KI KI3 = K+ + I3-(2) 形成复盐 例如茶碱在水中溶解度为 1120,用乙二胺为助溶剂形 成氨茶碱,其溶解度为15。(3) 形成分子缔合
12、物 例如咖啡因的溶解度为150, 用苯甲酸钠作助溶剂,形成苯 甲酸钠咖啡因,溶解度为11.2 。2. 常用助溶剂 一类是一些有机酸及其钠盐, 如苯甲酸钠,水杨酸钠,对氨 基苯甲酸等; 另一类为酰胺类化合物,如乌 拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺 等。常用的助溶剂可分为两大类:(三)潜溶剂(cosolvent) 为了增加难溶性药物的溶解度,常常应用混 合溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时 ,药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度 相比,出现极大值,这种现象称为潜溶 (cosolvency),这种溶剂称为潜溶剂, 与水形成潜溶剂的有:乙醇、甘油、丙二醇 、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。 如甲硝唑在水中溶
13、解度为10%(W/V),如果采 用水-乙醇混合溶剂,则溶解度提高5倍。苯 巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。图 :苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度机 理 关于潜溶剂增加难溶性药物溶解度的 机理,一般认为是两种或两种以上的 溶剂间发生氢键缔合,改变了原溶剂 的介电常数,如乙醇和水或丙二醇和 水组成的潜溶剂均降低了水的介电常 数,增加了对非解离药物的溶解度。(四)防腐剂(preservation) 对羟基苯甲酸酯类 苯甲酸及其盐 山梨酸及其盐 苯扎溴胺 醋酸氯己定 其它 常用防腐剂如下: 对羟基苯甲酸酯类 对羟基苯甲酸酯类(parabens) 又称尼泊金类 。对羟基苯甲酸酯类有甲酯、乙酯、丙酯和
14、丁酯,是一类优良的防腐剂,无毒、无味、 无嗅、不挥发、化学性质稳定。 在酸性、中性溶液中均有效,但在酸性溶液 中作用最强,而在弱碱性溶液中作用减弱, 这是因为酚羟基解离所致。 本品对霉菌和酵母菌作用强,而对细菌作用 较弱,广泛用于内服液体制剂中。 本品的抑菌作用随着甲、乙、丙、丁酯的 碳原子数增加而增强,但在水中的溶解度 却依次减小。 几种酯联合应用可产生协同作用,防腐效 果更好。以乙、丙酯(11)或乙、丁酯( 41)合用时最多,其浓度均为 0.01%0.25%。 另外,本类防腐剂遇铁变色,在弱碱、强 酸溶液中易水解。丁酯较甲酯易被塑料吸 附。对羟基苯甲酸酯类 苯甲酸及其盐类 本品对霉菌和细菌
15、均有抑制作用,可内服也 可外用,是一种有效的防腐剂。 苯甲酸的溶解度,水中为0.29%(20),乙 醇中为43%(20)。通常配成20%醇溶液备 用。常用浓度为0.03%0.1%。 其防腐作用是靠未解离的分子,而其离子无 作用。因此,溶液的pH值影响苯甲酸的防腐 力。苯甲酸pKa=4.2,故溶液的pH值在4以 下抑菌效果好,溶液pH值超过5时解离度增 大,防腐能力降低,用量应增加至不少于 0.5%。苯甲酸及其盐类 苯甲酸钠在水中溶解度为55%,在乙醇中微 溶(1:80),常用量为0.1%0.25%。 其抑菌机理及pH值对抑菌作用的影响同苯甲 酸。 苯甲酸防霉作用较尼泊金为弱,而抗发酵能 力则较
16、尼泊金强。 苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%0.1%联合应用 对防止发霉和发酵最为理想,特别适用于中 药液体制剂。 山梨酸及其盐类 本品为白色或乳白色针晶或结晶性粉末, 有微弱特异臭。熔点134.5,对光热稳定 ,但长期露置空气中,易被氧化变色。微 溶于水(约0.125%,30),溶于乙醇( 12.9%,20),甘油(0.31%),丙二醇 (5.5%)。 本品对霉菌和酵母菌作用强,毒性较苯甲 酸为低,常用浓度为0.05%0.3%,最低抑 菌浓度为8001200g/ml。山梨酸及其盐类 山梨酸的防腐作用基于其未解离的分子,在酸性溶 液中效果好,pH值4.5最佳。 聚山梨酯类与本品也能发生络合作用,降低溶液中 游离山梨