天疱疮诊断及治疗

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1、天疱疮的诊断及治疗n天疱疮是皮肤黏膜自身免疫性大疱性疾病, 由抗表皮中桥粒芯糖蛋白1(D sg1)和3(D sg3) 的自身抗体与抗原结合后，激活蛋白水解 酶，致细胞间黏附性丧失、棘层松解。出 现薄壁水疱尼氏征阳性为临床诊断的重要 依据，直接免疫荧光试验是诊断天疱疮的 金标准 。 n间接免疫荧光检测患者血清中有无特异性自身抗 体如抗棘细胞间抗体和抗基底膜带抗体；是观察 病情变化的可靠指标；n酶联免疫吸附试验(EL ISA)检测患者血清Dsg1和D sg3抗体水平, 以黏膜损害为主的天疱疮患者抗 Dsg3阳性，皮肤、黏膜均有损害者则抗Dsg1,Dsg3 抗体均表现阳性 ；n两者相比，EL ISA

2、敏感性稍强，但特异性比IIF稍 差，两者恰好有互补性；n发现天疱疮组织学的棘层松解性大疱从表皮延续 到毛囊的外毛根鞘, 对15例患者每人取50根头发,实 验方法与皮肤直接免疫荧光病理相同, 生长初期头 发的外毛根鞘中,均可清晰见到强阳性天疱疮抗体 网状荧光，即使是循环抗体阴性的稳定期患者; 2003年日本健康福利部提出了天疱疮诊断方法 n临床表现包括：多发性的松弛性大疱，容易破 裂水疱后出现进行性、难治性糜烂面及结痂 粘膜面非炎症性糜烂或阿弗他溃疡尼式征（+ ）；组织病理表现为由角质形成细胞分离而导致 的表皮内水疱（棘层松解）；直接免疫荧光示角 质形成细胞间有特异性荧光抗体沉积，间接免疫 荧光

3、示外周血中存在抗自身抗体；需符合临床表 现和组织病理中至少1项，加上免疫荧光法中的1 项，或符合免疫荧光法中的2项，即可明确诊断；n目前治疗天疱疮首选药物仍然是糖皮质激素，第 二线治疗药物是环孢素、霉酚酸酯，再次为环磷 酰胺和氨苯砜 ；n糖皮质激素：糖皮质激素用于天疱疮的治疗是基 于其有效的抗炎和免疫抑制作用，它能与靶细胞 胞浆内的糖皮质激素受体G-R结合形成复合物并 迁移至细胞核内，与DNA上的特定位点作用，从 而对数个决定炎症和免疫反应的基因进行调节， 起到抗炎和抑制免疫的作用。此外，糖皮质激素 还可诱导转录激活因子NF-KB的抑制物合成，从 而阻断NF-KB易位至细胞核及基因的转录；n国

4、内学者朱学骏认为治疗天疱疮的糖皮质激素用量，首先 应根据患者的皮损范围将其病情分为轻、中、重症，即皮 损面积小于体表面积的10%或损害仅限于口腔粘膜为轻症 ，30%左右为中症，大于50%为重症。并提出轻症、中症 分别以泼尼松40mg/d和60mg/d为初始剂量的治疗模式。 对于重症天疱疮，则推荐使用初始剂量泼尼松80mg/d，3- 5天无效，即仍有新发水疱，原有皮损不消退或糜烂面仍 有较多渗出时，应增至120mg/d，且以不超过120mg/d为宜 。在皮疹完全控制、原有糜烂面基本上均为新生上皮覆盖 后可以减药。开始减药的速度可快些，如最初34周，可 每710天减总药量的10，以后每24周减一次

5、，并逐 渐过渡到隔日服药的维持剂量治疗阶段，维持剂量可为隔 日晨起顿服1520 mg，常需服用数年。若治疗规律，多 数患者可逐渐停药达到痊愈，一般平均需要45年的服药 时间。减药过程中一旦有新疹出现，则应暂停减药。 nFernandes等提出泼尼松的剂量应该控制在1-2mg/kg/d，且最 大剂量不超过120mg/d；Mourellou等认为急性期总剂量在5g 以上即可引起较高的死亡率，而在总剂量大于5g的幸存者 中，支气管肺炎、肺栓塞、充血性心力衰竭、精神病和糖 尿病的发病率明显上升； n大剂量糖皮质激素冲击疗法 临床上通常选用甲泼尼龙500- 1000mg加入5%葡萄糖液250ml，连续静

6、滴3天；nPasricha等提出的地塞米松环磷酰胺冲击方案（DCP）， 即将地塞米松 100 mg每月连用3天，第一天加用CTX 500 mg，冲击间期口服CTX每日50mg，必要时可口服皮质类 固醇。此疗法效果显著，皮损可很快愈合,且无皮质类固醇 副作用，可治愈顽固PV患者。第二阶段，皮损完全消失后 给予DCP至少6次，间歇期仍口服CTX50mg/d。第三阶段 ，如患者仍处于缓解期，则停用DCP，仅口服CTX50mg/d ，持续1年。第四阶段，如患者仍处于缓解期，则停用 CTX，随访观察。n米诺环素烟酰胺联合疗法：适应于类天疱疮及 有报道轻型红斑型天疱疮，其机理尚不明确，多 数作者认为与这两

7、种药物抑制嗜酸性粒细胞及中 性粒细胞向病灶部位趋化、抑制肥大细胞脱颗粒 及粒细胞释放蛋白水解酶等抗炎症作用有关。通 常的治疗剂量四环素12 g/d，烟酰胺0.61.5 g/d 。不良反应是服用四环素易出现明显的胃肠道反 应；长期服用可造成肠道菌群失调、腹泻、二重 感染等。米诺环素是四环素的衍生物，具有较强 抑制炎症细胞趋化的作用；在皮损完全控制后米 诺环素可减为100 mg/d；n环孢素A：能特异而可逆地作用于T辅助细胞,抑制 细胞介导免疫反应,抑制淋巴细胞在抗原刺激下的 分化、增殖,干扰淋巴因子(包括IL-2)的合成和释放 ,阻止由抗原激活的辅助性和细胞毒性T细胞的 DNA合成,进而抑制天疱

8、疮抗体的形成；与皮质类 固醇合用，部分病例也可单独使用治疗；通常口 服3-5mg/kg/d，严重的6-8 mg/kg/d，无骨髓抑制 作用，肝脏毒性轻。但有肾毒性，易导致高血压 ，高血钾。n注意咪唑类或三唑类药如酮康唑、氟康唑、伊曲 康唑可减慢环孢素A的代谢速度，出现血药浓度 显著增高而产生危险；n霉酚酸酯（麦考酚酯，MMF）：抑制活化 的T和B淋巴细胞内次黄嘌呤单磷酸脱氢酶 ，从而抑制鸟嘌呤的合成，选择性阻断T和 B淋巴细胞的增殖；多与皮质类固醇联合应 用,用法为MMF每日2 g或35-45mg/kg/d，疗 效需要2-3个月出现，可持续用药9-12个月 ；MMF毒副作用轻微(仅淋巴细胞减少

9、、轻 微胃肠道症状、暂时性转氨酶升高)；该药 影响嘌呤代谢，不可与如别嘌呤醇等影响 嘌呤代谢的药物合用；n环磷酰胺：一种烷化剂，抑制细胞增殖， 非特异地杀伤抗原敏感的小淋巴细胞，对 细胞免疫和体液免疫均有抑制。与激素合 用疗效显著，可加快激素的减量，口服 100mg/d，通常采用冲击疗法，8 12mg/kg/d，1-1.5小时滴完，连续2天，每2 周一次。或者0.51 g/m2/d，每月1次，皮 损控制后就不再用。主要副作用是出血性 膀胱炎，骨髓抑制，肝脏损害，胃肠道反 应严重。nMTX：叶酸拮抗剂，影响嘌呤和嘧啶的合成，对B细胞的 抑制作用较强。也可抑制中性粒细胞的趋化和炎症因子。 通常与皮

10、质类固醇联合应用。1025 mg/w，肌注、静脉 点滴或口服；常见的副作用是骨髓抑制作用和肝脏的损伤 ，尤其是长期积累作用可导致肝脏纤维化。总的药物积累 剂量应控制在1.5 g以下；n还要一些药物在临床上应用于天疱疮和类天疱疮的治疗， 取得了一定的疗效。（1）雷公藤多甙：具有较强的抗炎 和免疫抑制作用，3040 mg/d，口服。应注意其肝肾毒 性和对生殖系统的影响。（2）氨苯砜：抑制中性粒细胞 趋化的作用。100150 mg/d，口服。有可能引起一种非 常少见，严重的副作用DDS综合征。长期使用可导致溶 血性贫血。（3）反应停：抑制炎症细胞的趋化。50100 mg/d，口服。因有严重的致畸作用

11、，所以准备生育的妇女 严禁使用。n利妥昔单抗(美罗华)是一种单克隆抗体, 通 过与CD20抗原的结合，经ADCC、CDC抑 制B细胞增生，调节细胞传导蛋白等途径促 进B细胞的凋亡。每平方米体表面积375 mg ，静脉给入，每周1次，共4次；输注美罗华 时用美罗华500mg加入生理盐水500ml中稀 释，配置的浓度为1mg/ml；Eltal等回顾分 析了利妥昔单抗治疗寻常型天疱疮文献， 多数患者应用利妥昔单抗时，联合应用了 其他免疫抑制剂，88%明显有效，半数以上 病情完全缓解超过6个月，但仍未能停用其 他免疫抑制剂；n金制剂：机制可能与稳定溶酶体膜、抑制酶活性 有关，应用后有抗炎和降低天疱疮抗

12、体滴度作用 。硫代苹果酸金钠，每周肌注1次，第1周为10mg ，第二周25mg，以后每周50mg，或没2-4周肌肉注 射50mg，病情控制后酌情减量。长期应用注意副 作用，如白细胞和血小板减少、血尿、口腔溃疡 、湿疹皮炎等；n血浆置换法多需与皮质类固醇及免疫抑制剂联用 效果好,可迅速改善病情并减少皮质类固醇用量。 近年多已被血浆吸附疗法(HCA)所取代。HCA能 清除抗体,并使患者血清免疫抑制活性增加而发挥 潜在的免疫抑制作用,其疗效不仅表现在临床症状 改善,而且有抗体消失,细胞因子反应恢复正常。n葡萄球菌A蛋白(SPA)是细菌细胞壁的一种表面蛋 白,可与人血浆中的lgG的Fc段结合,具有特异

13、性强 、敏感性高的特点。用琼脂做载体包裹SPA制成 吸附柱,吸附免疫损伤患者血浆中的致病性抗体,称 为蛋白A免疫吸附(PA IA)。PA IA不仅能从循环中 消除致病性自身抗体,还能调节免疫功能、产生免 疫耐受,而对血液固有成分很少有损伤；连续4天 为1个疗程,每隔4周1次,观察期内糖皮质激素、免 疫抑制剂常规使用。停用后缓解期可长达26个月 ，4周内明显控制病情，每次治疗可使循环抗体量 平均降低50%70%。n体外光化学疗法：作为PV治疗的辅助疗法 可用于对药物治疗抵抗的患者。多采用短 期体外光化学疗法(ECP),通过改变光敏感细 胞的免疫活性,从而激活宿主的免疫反应。 治疗期间免疫抑制剂继用，可使病情长期 缓解,并给免疫抑制剂减量提供方便；患者 服用8甲氧补骨脂后，间断地把患者血中 的白细胞分离出来。将富集的白细胞放入 无菌容器中形成1 mm的膜，2 J/cm2的UVA 照射180分钟；n静脉大剂量丙种球蛋白（IVIg）：免疫球蛋 白中的特异抗体可以中和致病性的内源性 抗体，并且可以抑制B细胞分化和免疫球蛋 白的合成；同时还具有抗细菌、抗病毒的 作用。方法是0.20.4 gkg-1d-1，静脉 给药，连续35天；