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1、1黄芩素药理学研究新进展 作者：高燕，顾振纶，蒋小岗，郭次仪 【关键词】 黄芩素; 药理活性黄芩素(Baicalein)异 名：黄芩苷元，黄芩黄素，为唇形科(Labiatae)黄芩属(Scutellaria)多年生草本中药植物黄芩( Scutellaria baicalensis Georgi)的干燥根中提取的有效成分，其在生药中占 5.41%，是黄芩的最主要活性成分之一。黄芩素是一种黄酮类化合物，近年来研究表明，黄芩素对多种疾病包括炎症、肿瘤、纤维化性疾病、心脑血管性疾病以及神经性疾病具有良好的防治作用，其作用机制涉及抗菌、抗病毒，抗氧化、清除自由基等药理活性。现就黄芩素的药理活性研究现状综
2、述如下。1 抗菌抗病毒作用中药黄芩抗菌谱广，其煎剂能较好地抑制多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及螺旋体等的生长和繁殖。黄芩素是黄芩抗菌作用的有效成分，黄芩素能抑制铜绿假单胞菌和白色念珠菌生物被膜的形成，降低细胞表面疏水性，从而抑制铜绿假单胞菌和白色念珠菌感染1，2。氟康唑和黄芩素联合应用对从临床中分离出来的大多数抗氟康唑白色念珠菌具有很好的抗菌活性，该活性大于单独使用2氟康唑或黄芩素。应用黄芩素处理酵母细胞可减少若丹明 6G 的排出，表明黄芩素能抑制酵母细胞的泵流出。提示氟康唑和黄芩素协同作用能克服酵母菌的抗药性，联合应用抗真菌感染效果更好3。研究表明食用某些黄酮类化合物具有抗人巨细胞病毒(H
3、CMV)作用，其中黄芩素的作用最强，甚至强于阳性药苷昔洛韦。其抗病毒机制研究表明，黄芩素不能直接灭活 HCMV，而是通过阻断表皮生长因子酪氨酸激酶活性以及 HCMV 的核转位，减少早期和晚期 HCMV蛋白水平以及病毒 DNA 的合成，实现抗病毒作用4。对感染和未感染水泡性口炎病毒(Vesicular stomatitis virus,水泡性口炎病毒)的人末梢血白细胞抗病毒感染细胞因子表达的研究发现，含有黄芩素的黄芩提取物可调节人末梢血白细胞内细胞因子的表达，表现为抑制干扰素-(Interferon-alpha, IFN-)和干扰素-(Interferon-gamma, IFN-)，刺激肿瘤坏死
4、因子 (Tumor necrosis factor alpha，TNF-)和白介素 -12(Interleukin-12, IL-12)、白介素-10(Interleukin-10，IL-10) 的产生，增强对 VSV 的抵抗作用，提示黄芩素可能通过调节固有抗病毒免疫体统发挥抗病毒作用5。甲 1型流感在世界范围内爆发后，吴修华等6首次报道口服黄芩素具有良好的体内抗甲 1 型流感病毒作用，并且其可降低体内感染甲 1 型流感病毒小鼠的死亡率。提示黄芩素可能将会成为一种潜在的抗病毒制剂。2 抗炎及对变态反应性疾病的作用3以黄芩苷元为主要成分的黄芩提取物可抑制环氧化酶-2(Cyclooxygenase
5、-2, COX -2)活性及蛋白表达 ;抑制刀豆蛋白 A 诱导的小鼠脾淋巴细胞 P38 蛋白磷酸化;并可抑制角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀及醋酸诱导的小鼠扭体反应，由此提示黄芩苷元可通过抑制淋巴细胞的功能和炎症介质的产生发挥抗炎作用7。皮内注射角叉菜胶引起炎症性组织释放的脂氧合酶产物增加，脊髓背侧角 Fos-样免疫活性(Fos-LI)细胞数量增加，Hargreaves 和 von Frey 行为试验中热痛阈值和机械痛阈值降低。12-脂氧合酶(12-Lipoxygenase, 12-LO)抑制剂黄芩素可显著减少角叉菜胶注射引起的 Fos-(+)细胞数目，抑制角叉菜胶诱导的热痛过敏和机械痛过敏。表明黄芩
6、素通过调节炎性疼痛潜在的靶点脂氧合酶途径抑制 c-FOS 表达，从而发挥抗炎镇痛的作用8。磷脂酶可催化膜磷脂释放花生四烯酸，在环氧化酶(COX)的作用下花生四烯酸可转化成前列腺素(Prostaglandins, PGs)。COX-2 被认为是参与炎症反应主要的COX 亚型。黄芩素预处理脂多糖(Lipopolysaccharide ，LPS) 刺激的 Raw 264.7 巨噬细胞，COX-2 蛋白和 mRNA 的表达下降，炎性介质前列腺素 E2(Prostaglandin E2，PGE2)产生减少，呈剂量依赖趋势。其机制为黄芩素阻断了 CCAAT/ 增强子结合蛋白 (CCAAT/ enhance
7、r binding protein ，C/EBP )的 DNA 结合活性，从而抑制 COX-2 表达。此外，黄芩素亦可通过抑制巨噬细胞源性一氧化氮(Nitric oxide，NO)的产生，调节促炎症基因的表达，4剂量依赖性地抑制 LPS 刺激的巨噬细胞内诱导型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase，iNOS)mRNA 和蛋白质的表达以及 NO 的产生9。嗜酸细胞活化趋化因子是一种过敏性炎症-特异性的趋化因子，可将嗜酸性粒细胞趋化到过敏性炎症部位。日本学者对“Saiboku-to”用于支气管哮喘的研究表明，以黄芩素和黄芩苷为其主要活性成分的黄芩根是 Saib
8、oku-to 中一种主要的草药成分，且黄芩素和黄芩苷可抑制嗜酸细胞活化趋化因子的产生，前者的作用更强。黄芩素亦可以阻断白介素-4(Interleukin-4, IL-4)和TNF- 处理的人成纤维细胞内嗜酸细胞活化趋化因子 mRNA 的表达，提示黄芩根治疗支气管哮喘药理效应的发挥部分是通过黄芩素抑制与嗜酸性粒细胞募集相关的嗜酸细胞活化趋化因子的产生而实现的10。3 抗氧化及清除自由基作用黄芩素分子结构内含有 3 个羟基，是很好的铁离子螯合剂，并且具有良好的清除自由基的能力，因此表现为强有力的抑制脂质过氧化的作用。对脑缺血/再灌注(Ischemia-reperfusion,I/R)损伤大鼠肝功能
9、研究发现，黄芩素预处理肝细胞可显著地降低肝组织和血清中黄嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase, XOD)和丙二醛(Maleic Dialdehyde, MDA)的表达水平，提高超氧化物歧化酶 (Superoxide Dismutase, SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶 (Glutathione peroxidase, 5GSH-Px)以及一氧化氮(Nitric Oxide, NO)的活性和水平，因此减轻脂质过氧化反应，表明黄芩素减轻大鼠脑缺 I/R 损伤引发的肝细胞损伤在很大程度上是通过其抗氧化活性来发挥11。在大鼠心肌组织匀浆缺乏外源性亚铁血红素或血红素蛋白的情况下，亚硝酸盐-葡萄糖-
10、葡萄糖氧化酶系统可诱导蛋白质发生消化和氧化作用以及脂质过氧化作用的发生。黄芩素能有效地保护大鼠心肌组织免受脂质过氧化和蛋白质消化性的损伤，该作用的发挥与其抗氧化活性一致，且强于黄芩苷12 。研究表明，氯化高铁血红素-亚硝酸盐-过氧化氢能引起肝匀浆蛋白质的消化反应，脂质的过氧化反应和肝微体蛋白质的氧化反应;也可引起 HepG2 细胞活力的下降。黄芩素，黄芩苷和汉黄芩苷可以呈剂量依赖性地抑制肝匀浆和 HepG2 细胞内蛋白质的消化和脂质的过氧化，且其抑制效应顺序为黄芩苷黄芩素汉黄芩苷。这三种黄酮类化合物也可抑制肝微体内蛋白质的氧化作用，降低 HepG2 细胞内还原型谷胱甘肽 (Reduced gl
11、utathione, GSH)的含量和细胞的活力，在这 3 种化合物中黄芩苷的抑制作用最强。提示黄芩素，黄芩苷和汉黄芩苷能够通过抑制氧化反应和硝化反应从而抑制氯化高铁血红素-亚硝酸盐-过氧化氢诱导的肝损伤的发生13。4 抗肿瘤作用脂氧合酶途径和环氧合酶途径是花生四烯酸代谢的重要代谢6途径，其代谢产物通过多种信号途径对恶性肿瘤产生多种生物学效应，如抑制细胞凋亡，促进肿瘤增长等。Aqarwal S 等14的研究发现，在人表皮样癌 A431 细胞系中，黄芩素可抑制 12-脂氧合酶(12-lipoxygenase ,12-LOX)过度表达，下调 Bcl2/Bax 比例，促进细胞色素 C 的释放，活化
12、caspase-3 和聚 ADP 核糖聚合酶(Poly ADP-Ribose Polymerase, PARP)断裂，从而促进该细胞凋亡。黄芩素通过下调 ERK 和 PI3K 信号转导途径诱导人表皮样癌细胞凋亡,可能成为人表皮样癌一个潜在的治疗靶点。在 B16F10 黑色素瘤细胞内，黄芩素可促进超氧阴离子产生，随后超氧阴离子与超氧化物歧化酶和 Fenton 反应迅速转化成羟自由基(OH) ，导致 B16F10 细胞存活力下降，抑制黑色素瘤细胞的增殖，且这种作用可为活性氧簇(Reactive oxygen species，ROS) 清除剂所逆转。提示黄芩素可通过促进 ROS 的产生，增加对肿瘤细
13、胞的杀伤力，以达到抗黑色素瘤的作用15 。活化的 PKC 和 ERKs 参与 12-O-十四烷酰佛波醋酸酯-13(12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate，TPA)-诱导的U87 恶性胶质瘤细胞转移和侵润，COX-2/ PGE2 蛋白表达，基质金属蛋白酶-9(Matrix metallopeptidase-9，MMP-9)激活和过氧化物的产生，给予超氧化物歧化酶后上述效应可被阻断。ROS 可通过 ERK-活化的 COX-2/PGE2 和 MMP -9 的诱导作用促进 U87 恶性胶质瘤细胞的转移和侵润，黄芩素能够阻断上述作用，可能成为潜在的抑制恶性胶质瘤细胞转移
14、和侵润的药物16。值得注意的是，黄芩素在剂量依赖性地诱导恶性 B 淋巴细胞凋亡时，亦可影响正常7外周血 B 淋巴细胞的存活力，提示不同的组织细胞对黄芩素的反应可能是相同的，因此在进行抗癌治疗时应系统性的分析黄芩素对不同组织正常细胞的毒性，以达到安全用药18的目的。5 对纤维化病变的作用纤维化性疾病包括肺、肝、肾等在内具有共同的病理形态学表现，即成纤维细胞增生活化，细胞外基质(Extracellular matrixc，ECM) 过度沉积于间质组织内。研究发现，蛋白激酶C(PKC)在高糖导致的肾小球系膜细胞及肾小管上皮细胞过度合成ECM 及转化生长因子-1(Transforming growth
15、 factor- 1, TGF- 1)中具有重要的作用。体外研究显示，抑制 PKC 活性能有效阻止肾小球系膜细胞、内皮细胞及肾小管近端小管细胞表达 ECM 及TGF- 1, 200mol L-1 的黄芩素可通过抑制细胞膜 PKC 活性降低高糖诱导近端小管细胞内型胶原蛋白(Collagen ，Col)、纤维连接蛋白(Fibronectin，FN)和 TGF- 1 等基因及蛋白的过度表达，提示黄芩素可阻止高糖诱导的肾小管近端小管细胞 ECM 及TGF- 1 高表达，对延缓糖尿病肾病的进展具有一定的作用20。黄芩素作用人眼球筋膜囊成纤维细胞的研究发现，黄芩素通过阻断人眼球筋膜囊成纤维细胞的周期进行，
16、将该细胞阻滞在 G0/G1 期，从而促进细胞凋亡的发生，抑制人眼球筋膜囊成纤维细胞的活化与增殖，阻断 ECM 的合成与过度沉积，且黄芩素抑制人眼球筋膜囊8成纤维细胞的增殖效应呈剂量依赖趋势19。研究黄芩素对肾纤维化体外细胞模型发现，5 80 mol/L 的黄芩素可抑制 5ngml-1 TGF- 1 作用肾脏 NRK-49F 细胞 48 h 后引起的型胶原(Collagen, Col)mRNA 和蛋白质的表达、 -肌动蛋白(Actin alpha , smooth muscle, -SMA)的表达、溴脱氧尿苷 (BrdU)的掺入，同时还可抑制 TGF- 1 诱导的 NRK-49F 细胞小丘的形成，具有不依赖于炎症的抗纤维化作用20。日本草药 Sho-saiko-to 活性成分为黄芩素和黄芩苷，对实验性肝纤维化具有预防和治疗作用。其可通过抑制肝星状细胞的活化
