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1、胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST） GIST概念的变迁GIMT是指胃肠道所有非淋巴，非上皮的软组 织肿瘤，包括GIST、平滑肌肿瘤、神经源性肿 瘤以及少见的纤维母/肌纤维母细胞、脉管、脂 肪源性肿瘤等。GIST最常见，约占GIMT的70%左右。是消 化道最常见的间叶源性肿瘤,长期以来一直被诊 断为消化道平滑肌(肉)瘤或(恶性)神经鞘膜瘤。GIST概念的变迁1980年以前 胃肠道的间质瘤=平滑肌肿瘤 1983年 随着免疫组化、电镜及分子生物学的进 展， Mazur和Clark通过对以往的消化道间叶肿瘤进行 回顾性研究，发现这组肿瘤既无平滑肌分
2、化又无神经 源性分化的抗原表达和超微结构，而是一种非定向分 化的间质瘤，于是首先将其命名为GIST 。1998年 GIST的分子研究有了重大突破，发现大 部分GIST表达c-kit基因蛋白KIT（CD117），c-kit 基因有功能获得性突变，并与GIST组织的发生和细胞 增殖有关，是GIST的特征性表现。在此前后，又发现 GIST 多数表达CD34而平滑肌瘤却不表达，GIST的 概念故而发生了重大改变。 GIST概念的变迁GIST特指胃肠道间叶肿瘤中c-kit基因蛋白表达阳性，组织学呈梭形和上皮样细胞的肿瘤。 GIST的组织起源 Cajal 细胞（Intestinal cell of Caj
3、al, ICC）主要存在 于胃肠道固有肌层和肌间神经丛中，在胃肠道壁形成复杂的 细胞网络；能调节肠蠕动，调节神经和平滑肌的神经传达， 故又称为胃肠道起搏细胞。 其与GIST肿瘤细胞有着共同的免疫表型和超微结构, 均 有KIT、CD34和波形蛋白（vimentin）阳性染色。 但也有不向任何方向分化、完全是未分化的GIST，部分 病例表达肌性标记。因此目前认为GIST起源于ICC或向ICC分化的原始间 叶细胞（幼稚干细胞）。 GIST的分子生物学研究 c-KIT活化 PDGF-R BCR-ABL融合蛋白 染色体臂1p、14q、22q缺失 恶性的还有9p缺失，8q、17q 等扩增 GIST的分子生
4、物学研究 c-KIT与胃肠间质瘤c-kit基因是HZ4猫科肉瘤病毒kit癌基因的同源物， 位于人染色体4q12-13。c-kit是白色斑点显性基因的等 位基因，属于原癌基因，其产物是III型酪氨酸激酶，编 码145 kD的跨膜糖蛋白酪氨酸激酶受体，后者即c- KIT受体。研究发现几乎所有的Cajal细胞都表达c-kit， 黑色素细胞、生殖细胞及造血干细胞也有表达。 CD34与胃肠间质瘤 CD34的基因位于1q32 CD34分子为type I transmembrane cell surface glycoprotein，分子量为110kd CD34功能尚未完全了解，已知与细胞粘附有关 CD34
5、 表达于:造血干细胞，GIST，上皮样肉瘤血 管内皮细胞、血管周细胞及其肿瘤GIST的分子生物学研究 GIST的流行病学 GIST占消化道恶性肿瘤的2.2%，每年发病率为 2/10万，按此计算，预计中国每年的发病人数在 20000-30000例之间。美国每年新发3000-6000例， 平均5000例，主要的发病人群在60-80岁，无性别差异 。 大多数病人年龄在60、70岁年龄组，平均年龄60岁 男性稍多于女性 原发部位胃59.1%小肠32.2%结直肠5.2%食管1.1%其他2.4%GIST的流行病学 59.1% 胃32.2% 小肠3.5% 其他*5.2% 结直肠*包括食管，肠系膜，腹膜后GI
6、ST的临床表现 常无症状, 偶然发现，随肿瘤体积增大症状明显症状：症状和体征与肿瘤大小和部位有关，如果有 症状，平均持续时间4-6个月 可触及的腹部包块（38%） 不明胃肠隐痛或不适（40%） 胃肠出血 （30%） 贫血 厌食, 体重减轻,恶心呕吐,乏力 急性腹腔内出血或穿孔胃部病变内窥镜表现GIST的病理诊断 GIST是病理学诊断名词，用非组织学检查手段不能明确诊断。而GIST的病理诊断需根据特定组织学表现和免疫组化结果确定，两者缺一不可。 大体特点大体特点在食管及胃肠道，小的肿瘤常位于管壁内,大的肿 瘤可向周围膨出肿瘤常被描述为有薄的囊状界限,切面 呈鱼肉状或褐色、灰红及斑驳样外观 ,可伴
7、坏死、囊性 空腔与出血改变 ,中央可有黏液变。胃肠外肿瘤呈结节或多结节状,切面鱼肉状或褐色, 易碎,有的伴出血、坏死、囊腔形成。Your Topic Goes Here Your subtopics go here光镜特点 大部分病理学者根据GIST光镜下的细胞形态及所占 比重将其分成三类 :梭形细胞为主型( 70% )上皮细胞为主型 ( 20% )混合细胞型 ( 10% )。在不同部位，GIST细胞的类型所占比例亦不同。瘤细胞排列结构多样，可呈束状交叉、漩涡状 、器官样、栅栏状、巢索状及假菊形团样.梭形细胞往往呈交叉束状、栅栏状或漩涡状排 列 ;上皮样细胞则多以弥漫片状、巢索状排列为主。GI
8、ST间质可出现明显的出血、囊性变、胶原化 、黏液变和团丝样纤维，后者为间质内团块状嗜伊红 性物，电镜下其横切面呈纱线团样。 免疫组化特征以CD117(酪氨酸激酶受体 ) 和DOG-1、CD34 最具特异性。抗体 阳性率CD 117 95%DOG-1 90%CD 34 80%Desmin 2%Actin (SMA) 40%S100 5%免疫组化表型CD117(+)、DOG-1(+) CD117(-)、DOG-1(+)CD117(-、DOG-1(-)CD117(+)、DOG-1(-)Ki-67在各病例之间差异很大大多数GIST10%尚未作为危险度分析的参考因素GIST的诊断思路Your Topic
9、 Goes Here Your subtopics go hereGIST中恶性10%-30% 潜在恶性占70%-90% 潜在恶性随着时间的推移转变成恶性所以，没有GIST是真正良性的，低度恶性和高度恶 性更为确切许多学者推荐依据肿瘤大小和核分裂数来确定GIST 的侵袭行为危险程度。如何准确判断GIST的良恶性一直是病理工作 者面临的难题之一。有时候病理报告的危险度评估并不确 切要求病理医生必需做到：CD117+DOG1，肿瘤大小及核分裂像希望临床医生做到的事情：熟悉危险度评估表格，根据病理提供的参数、结合临床和术中情况进行评估胃肠间质瘤的鉴别诊断CD117 CD34 Desmin MSA S
10、100 Other胃肠间质瘤 + + - +/- -/+ 平滑肌瘤 - - + + -神经鞘瘤 - - - - +孤立性纤维瘤 - + - - - 纤维瘤病 - - +/- + - b-catenin黑色素瘤 +/- - - - + HMB 45 Melan-A梭形细胞癌 KratinGIST的治疗 手术切除是GIST 的主要治疗手段 GIST 对放疗、化疗均不敏感，当前化疗药物的 单药有效率均 10 % STI571 现已被美国FDA 批准上市，用于GIST 的治疗，成为公认的治疗不可切除的、转移或复发 的GIST的一线治疗药物，使得GIST的治疗进入了 分子靶向时代。 STI571 (商品
11、名Gleevec ，格列卫；通 用名甲磺酸伊马替尼) 是一种小分子选择 性蛋白酪氨酸激酶抑制剂，在体内外和细 胞水平均可强烈抑制酪氨酸激酶的活性， 是血小板衍化生长因子受体( PDGF2R) 和干细胞因子( stem cell factor，SCF) 受体c-KIT 的强抑制剂，同时抑制PDGF 和SCF介导的生化反应，导致肿瘤细胞停 止生长和发生凋亡。 GIST靶向治疗后的改变大多数病例瘤细胞密度降低纤维化、组织细胞核炎症细胞反应极个别病例可向横纹肌肉瘤转化GIST播散转移 大肿块直接浸润周围组织器官 极少发生淋巴结转移 腹腔种植 血行转移-肝脏最常见，其次为肺、骨 GIST的预后 GIST
12、的预后依赖于肿瘤的大小、细胞有丝分裂指数 、肿瘤浸润深度和有无转移。 15%-50%患者就医时已有转移。已有转移或不能手术 的患者，中位生存期仅有10-20月，5年生存率35% 。 低、中度恶性 72% 5 year survival高度恶性 18% 5 year survival 手术切除的5年生存率为50%-65%，术后85%的患者 最终会复发、转移。胃肠道外间质瘤 (EGIST)消化道以外的腹腔软组织如网膜、肠系膜、腹膜后 等处亦可发生与GIST形态、免疫表型及分子遗传特征类 似的肿瘤,称为EGIST。诊断EGIST必须密切结合临床,明确该肿瘤与消化道 无关,尤其是需除外原发于消化道主要向浆膜外生长者。EGIST约占GIST的2.4%,以交界性及恶性病例多 见,发生于腹腔者多于腹膜后者。GIST总结 由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，最常见消 化道间叶性肿瘤 免疫组化过表达c-KIT（CD117）和CD34 和DOG-1 对放疗和化疗均不敏感，主要依赖手术治疗 分子靶向治疗效果肯定 术后85%的患者最终会复发、转移, 5年生存率为50% -65%
