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1、乌苯美司文献资料整理2009年9月药学基础部分一种具有免疫调节作用的抗肿 瘤新药乌苯美司胡其乐，等，一种具有免疫调节作用的抗肿瘤新药Bestatin，国外医药抗生素分册1990;11(3):222-227概述乌苯美司是日本著名学者梅泽 滨夫等于1976年从橄榄网状链球菌 (Streptomyces olivoreticuli)培养液中发现的 一种小分子肽，最初观察到的生物活性是 对细胞膜上的亮氨酸氨基肽酶及氮基肽酶B 的抑制作用随后的研究提示对动物的同系 及自体肿瘤有抑制作用 ，并对免疫反应有 促进作用，从而使其受到重视。一、临床前研究1. 乌苯美司的理化特性（略） 2. 乌苯美司的抗肿瘤活性
2、 3. 乌苯美司的作用机理 4. 体内代谢 5. 毒性作用2.乌苯美司的抗肿瘤活性 体外试验中： 对人白血病细胞K562、HL-60及U-937；组织细胞性 淋巴瘤细胞的增殖均有直接抑制作用。 动物试验中： 单独给药降低自发肿瘤发生率，延长小鼠的生存期 ； 对化学致癌剂MNNG诱发的大鼠胃癌具有抑制作用 ； 对肿瘤细胞在小鼠体内转移具有抑制作用 与其他化疗药物联用治疗肿瘤，乌苯美司具有明显 抑制效果，延长荷瘤动物生存期3.乌苯美司的作用机理 活化巨噬细胞作用 腹腔注射给药后，小鼠巨噬细胞对K562等多种小鼠肿瘤的细 胞毒性作用都大大增强 增强T细胞活性 乌苯美司的抗肿瘤作用通过T细胞介导 增强
3、自然杀伤细胞(NK)的活性 促进骨髓干细胞的增殖和分化 对小鼠 和人的骨髓细胞集落的形成都有促进作用，从而改善 受化疗药物或其他因素抑制的骨髓造血功能 改善调节性T细胞 OKT4OKT8 比例增高，改善机体免疫状况 促进IL-1和IL-2等 白介素的产生3.乌苯美司的作用机理4.体内代谢 成年男子口服30mg后，血浓度在1小时后达 高峰(2.2ug/ml)，此后呈双相性下降，24小 时后消失。口服30mg/d，连续29周，服 药后24小时内血中浓度呈上升趋势，最高 血浓度也略有增加，但半衰期并无延长。5.毒性作用乌苯美司毒性作用较低；亚急性及慢性毒 性试验均表明的毒性作用较低。 妊娠前及妊娠初
4、期(大鼠)器官形成期(大鼠、 家兔)、围产期及哺乳期(大鼠)给予乌苯美司 均未见致畸作用。 乌苯美司为小分子化合物，无抗原性及过 敏原性，对眼粘膜无刺激性。对中枢、运 动、感觉、植物神经系统，呼吸、循环、 血液系统及肾脏功能等完全无影响。乌苯美司的药物动力学及对实 验性肿瘤转移的治疗作用陆瑶华，等，乌苯美司的药物动力学及对实验性肿瘤转移的治疗作用，新药与临床 1997年3月;16(2):71-74摘要 目的：探讨乌苯美司对小鼠药物动力学及与实验性 肿瘤转移治疗活性间的关系。 方法：用放射免疫法测定小鼠在不同给药途径下的 乌苯美司血清药物动力学及观察乌苯美司对黑色素 瘤肺转移模型的治疗活性。 结
5、果：乌苯美司iv 的T1/2较短，初始血药浓度较高。 iv和im给药后的曲线下面积较大；po及ip则较小。 不同给药途径对实验性肿瘤转移均有治疗作用。 结论:乌苯美司的血清T1/2较短，其治疗活性取决于 冲击和高剂量的给药方式。陆瑶华，等，乌苯美司的药物动力学及对实验性肿瘤转移的治疗作用，新药与临床 1997年3月;16(2):71-74乌苯美司具有抑制黑色素瘤B16 - BL6 肺转移的治疗作用陆瑶华，等，乌苯美司的药物动力学及对实验性肿瘤转移的治疗作用，新药与临床 1997年3月;16(2):71-74乌苯美司具有抑制黑色素瘤B16 - BL6 肺转移的治疗作用 乌苯美司对B16-BL6肺
6、转移数的影响陆瑶华，等，乌苯美司的药物动力学及对实验性肿瘤转移的治疗作用，新药与临床 1997年3月;16(2):71-74*乌苯美司具有抑制黑色素瘤B16 - BL6 肺转移的治疗作用 乌苯美司对B16-BL6肺转移数的影响陆瑶华，等，乌苯美司的药物动力学及对实验性肿瘤转移的治疗作用，新药与临床 1997年3月;16(2):71-74*产品综述部分乌苯美司应用研究进展 生物反应修饰剂(BRM)类药物的研究则日趋 活跃，并已取得了一定进展。日本科学家 梅泽滨夫1976年从橄榄网状链霉菌 (Streptomyces olivoreticuli)的培养液中发现 了被称作bestatin的括性物质，
7、后来根据世 界卫生组织的建议，将其国际通用名(INN) 定为ubenimex。中国药典委员会决定国内 正式品名定为乌苯美司。周善学，等，乌苯美司应用研究进展雷 国外医药抗生素分册 1997;18(4):304-307乌苯美司在白血病和实体肿瘤 的临床试验Clinical trials of bestatin for leukemia and solid tumorsK. Ota, et al. Clinical trials of bestatin for leukemia and solid tumors. Biotherapy, 1992(4): 205-214, AbstractA ne
8、w immunomodulating agent, bestatin (INN: ubenimex) has low toxicity after long-term oral administration and significantly modifies immunological responses. Prolongation of remission duration and survival was achieved in adult acute nonlymphocytic leukemia with bestatin immunotherapy combined with re
9、mission maintenance chemotherapy. Patients with myelodysplatic syndrome (MDS) and chronic myelogenous leukemia (CML) responded to bestatin, and it is noted that cytogenetic remission was obtained in CML. MDS and CML are thought to be a family of clonal malignant disorders in which malignant transfor
10、mations occurs at the level of the pluripotent stem cell. Bestatin may be capable of modifying the biological-proliferative disequilibrium of the disease, and the therapy opens new and promising prospects in the treatment of both MDS and CML. Randomized controlled studies of bestatin immunotherapy w
11、ere performed in solid tumors including malignant melanoma, carcinoma of the lung, stomach, bladder, head and neck, and esophagus, and therapeutic benefits on disease free-interval or survival were observed in certain types of these cancers. However, the adjuvant activity of bestatin immunotherapy f
12、or these cancers should be further investigated to confirm its activity.摘要 一种新型的免疫调节剂乌苯美司（Ubenimex） 长期治疗毒性低，显著改善免疫反应。 乌苯美司与化疗联合治疗显著延长急性非淋巴 性白血病（ANLL）的缓解期和生存期；对骨髓 异常增生综合症（MDS）和慢性白血病（CML ） 乌苯美司免疫治疗的随机、对照研究还在恶性 黑色素瘤、肺癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌等实 体肿瘤的治疗中开展，治疗价值在无病间隔期 和生存期得到体现1. Acute nonlymphocytic leukemia (ANLL )Af
13、ter a follow-up period of 2 years to 4 years and 7 months after registration, the bestatin group had achieved a longer remission duration than the control (P =0.06 by the Cox-Mantel method (CM) and also showed a statistically longer survival (P = 0.007 (CM) .Patients were analyzed in relation to age
14、 group. In the 15-49 year group, the prolongation of remission duration was not significant in the bestatin group (P = 0.139 (CM), but survival was significantly longer than in the control group (P = 0.049 (CM). In the 50-65 age group, however bestatin patients achieved both a significantly longer d
15、uration of remission and survival (P = 0.044 and P=0.003 (CM) . Recurrence was observed in 58.3% of the bestatin.After a follow-up period of 5 years and 10 months following completion of the study, the bestatin group in overall ANLL achieved a statistically significant prolongation of survival compa
16、red to the control group (P=0.034 (generalized Wilcoxon method) (Figure 2). The remission duration of the bestatin group, however, was not significantly longer than the control groups.2. Myelodysplastic syndromes ( MDS)Ten patients with MDS out of 13 (77%) responded to the bestatin treatment. Two of the three patients with RAEB-t and 3 of 6 patients with RAEB and 1 of 3 with RA achieved complete re
