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1、安步乐克安步乐克盐酸沙格雷酯（安步乐克）对糖尿病下肢血管病变的治疗作用三菱制药（广州）有限公司1安步乐克安步乐克糖尿病与血栓 糖尿病人群至少75的死亡是由于动脉 粥样硬化基础上的血栓事件2安步乐克安步乐克糖尿病患者長期高血糖导致各种代謝异常，引起动脉硬化性血管障害血栓形 成。糖尿病合并闭塞性动脉硬化症患者，血液高凝状态，血中TAT值增高， 血管中膜钙化，导致血管扩张能力下降高凝状态血管扩张扩张能力下降血栓形成増強高度血流障害高度血管壁钙钙化 （动脉硬化性変化）全身血管内膜肥厚，中膜钙化NOV末梢：3（監修：東京女子医科大学 糖尿病 講師，新城孝道）动静脉瘘形成红细胞变形能力低下狭窄部 shea
2、r stress血小板机能亢进血液凝固系異常 凝固能亢進 線溶能低下糖尿病下肢动脉硬化闭塞症血栓形成增强3安步乐克安步乐克血栓形成基础：血小板聚集5-HT4安步乐克安步乐克血管堵塞与症状的关系5安步乐克安步乐克Dormandy JA, Creager MA. Cerebrovasc Dis, 1999, 9(suppl 1): 14心梗 和脑卒中的危险 随 ABI 的减少而上升x 2.2x 2.21.01.01.51.52.02.02.52.51.01.00.80.80.60.60.40.40.20.2踝踝 肱肱 指指 数（数（ABIABI）危危 险险 增增 加加6安步乐克安步乐克糖尿病合并A
3、SO血栓形成增强特征q 血管壁高度障碍（动脉硬化性变化）多见全身性的动脉内膜高度肥厚及中膜钙化-血管扩张能力降低q 红细胞变形能力降低、动静脉瘘的形成、血液性状的异常 （凝血功能亢进、纤溶能力下降、血小板功能亢进）-凝血系统激活状态抗栓治疗是基础7安步乐克安步乐克糖尿病合并动脉硬化闭塞症的糖尿病合并动脉硬化闭塞症的 治疗原则治疗原则降糖降脂降压抑制血栓形成抗血小板治疗抗凝治疗8安步乐克安步乐克抗血小板制剂澤田康文等：月刊薬事 45（3）567-586，2003 做部分修改710天710天 （即血小 板的寿命24小时后 达高峰不可逆 (环氧化酶被乙酰化)抑制环氧化酶0.40.39阿司匹林拜阿斯匹
4、灵1014天810天 (即血小板 的寿命)24小时后 达高峰可逆 (机理不明)增强腺苷酸环化酶活性 ；抑制GPb/a受体 与纤维蛋白原结合1.62氯吡格雷波立维2天0.51天3小时内 达高峰可逆抑制血小板磷酸二酯酶 活性183西洛他唑培达1天 (第二天)12小时1.5小时后 达高峰可逆抑制5-HT2受体0.690.92盐酸沙格雷酯安步乐克停药-手术 间隔作用持续 时间作用达到 高峰时间作用可逆性主要作用机理半衰期 (小时)Tmax (小时)通用名品牌9安步乐克安步乐克多种药物的抗血小板作用Signal Transduction Therapy安步乐克抵克力得西洛他唑 切应力serotoninA
5、DPepinephrinecollagenthrombinTXA2Signal TransductionaspirinreleasevWFfibrinogenGP II b/IIa antagonistGP II b/IIa complex (Fibrinogen receptor)PDGF etc.10安步乐克安步乐克抗血小板药物的联合应用氯比格雷阿司匹林西洛他唑阿司匹林安步乐克阿司匹林安步乐克西洛他唑11安步乐克安步乐克世界首次合成的世界首次合成的5-HT5-HT2 2受体阻断剂受体阻断剂安步乐克安步乐克 ANPLAGANPLAG 三菱制药（广州）有限公司 12安步乐克安步乐克新型抗血小板
6、药物安步乐克 5-HT25-HT2受体拮抗剂受体拮抗剂( (安步乐克安步乐克) ) 化学名：盐化学名：盐酸沙格雷酯酸沙格雷酯 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 抑制血管痉挛抑制血管痉挛, ,改善侧枝循环血流量改善侧枝循环血流量 抑制平滑肌增殖，预防介入术后再狭窄抑制平滑肌增殖，预防介入术后再狭窄13安步乐克安步乐克5-羟色胺（5-HT）的作用5-HT是一种单胺类神经递质，由色胺酸经羟化和脱羧形成。中枢神经系统5-HT参与睡眠、镇痛、呕吐、体温调节等反应。心血管系统5-HT通过与5-HT2受体结合参与血管收缩、血小板聚 集和平滑肌细胞增殖等活动。14安步乐克安步乐克高血糖是凝血纤溶系统异常的原因之一
7、， 可以引起高5-HT血症，从而引起血小板聚集 以及血管平滑肌收缩，促进动脉硬化的发生 和发展。5-HT5-HT促进促进糖尿病血管并发症发生15安步乐克安步乐克5-HT5-HT促进促进糖尿病神经病变的进展5-HT引起的血小板聚集及血管收缩作用会引起末 梢循环障碍，一般认为这是糖尿病神经病变的原 因之一。16安步乐克安步乐克糖尿病患者血液中5-HT5-HT浓度明显高于健康人浓度明显高于健康人11:30 17:00 23:00 4:00 7:00P0.01ng/ml表中为一天中健康人和糖尿病患者血液中5-HT浓度的比较 17安步乐克安步乐克18安步乐克安步乐克盐酸沙格雷酯对血管的双重作用抑制受损损
8、血管的收缩缩抑制侧侧枝血管的收缩缩改善循环血流量培达、德纳纳、 PGI2扩张扩张正常血管Dual EffectDual Effect（ （受受损损损损血管血管侧侧侧侧枝血管枝血管） ） 血管血管扩张扩张扩张扩张作用作用19安步乐克安步乐克对侧枝循环障碍的血流改善作用（动物模型Rat）* p 0.05、 * * p 0.01 vs 対照群 (t-test) p 0.05 vs西洛他唑组 （Dunnett method)晶 利明 : 薬理治療 32(11) 781-86, 20045040302010血流増加率（）沙格雷酯酯 30mg/kg得纳纳 300g/kg西洛他唑唑 100mg/kg平均値
9、SE （n=8）*结扎大鼠右大腿动脉7天，使侧枝 循环发达，将以下三种药物经口给 药，然后经大腿动脉给予添加了 ADP的血小板血浆，以减少血流量 。用激光多普勒血流仪测定足趾部 血流量，计算与对照组（给药组）之 间的血流增加率。方法：n.s.20安步乐克安步乐克口服安步乐克1.5小时后即可出现血小板抑制作用口服口服ANPLAGANPLAG可显著抑制同时添加可显著抑制同时添加5-5-羟色胺与胶原诱发的血小板凝集羟色胺与胶原诱发的血小板凝集。凝集的抑制作用，出现比较快，。凝集的抑制作用，出现比较快，服药后服药后1.51.5小时即可达到最高峰并持小时即可达到最高峰并持续续4 48 8小时，小时，12
10、12小时后凝集性示恢小时后凝集性示恢复倾向。复倾向。l l 健康成年男子健康成年男子6 6例口服例口服ANPLAG 100mgANPLAG 100mg。 1.51.5，4 4，6 6及及1212小时后测定血小板凝集率小时后测定血小板凝集率。小时小时服药时间服药时间血血 小小 板板 凝凝 集集 率率抑制血小板凝集作用的推移抑制血小板凝集作用的推移mcanmcan S.ES.E. . *:P0.01*:P0.01叽贝 行秀，等：临床医药 7：1227，199121安步乐克安步乐克安步乐克改善红细胞过滤速度已知闭塞性动脉硬化症患者及血已知闭塞性动脉硬化症患者及血栓闭塞性脉管炎患者的红细胞过栓闭塞性脉
11、管炎患者的红细胞过滤速度降低，闭塞性动脉硬化症滤速度降低，闭塞性动脉硬化症(ASO)(ASO)患者口服患者口服ANPLAG(75mg-ANPLAG(75mg-300mg/300mg/日，共日，共4 4周周) )，ANPLAGANPLAG自自服药开始之日起就可使红细胞变服药开始之日起就可使红细胞变形能指标的过滤速度上升。形能指标的过滤速度上升。l l 各检查日的给药后各检查日的给药后1.51.5小时采血，用小时采血，用 ReidReid变法测定红细胞过滤速度。变法测定红细胞过滤速度。过过 滤滤 速速 度度服药前服药前服药开始服药开始 日日2 2周周 后后4 4周周 后后服药后时间服药后时间ASO
12、ASO患者的红细胞过滤速度患者的红细胞过滤速度N=11N=11 McanMcan S.ES.E. . *:P0.05*:P0.05 *:P0.01*:P0.01山口 宽，等 临床医药 7：1235 ，199122安步乐克安步乐克代谢排泄健康成人一次服用本品100mg时，服用后24小时 内在尿与粪便中未发现药物原型。另外，从尿中以 及粪便中的排泄总计分别为44.5%及4.2%。23安步乐克安步乐克对慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感的改善l l 对不同症状治疗的改善度对不同症状治疗的改善度慢性动脉闭塞症患者慢性动脉闭塞症患者125125例缺血性症状改善度例缺血性症状改善度( (包括有改善者包括
13、有改善者 以上总计以上总计) )对溃疡为对溃疡为60.0%60.0%，疼痛为，疼痛为55.7%55.7%，冷感为，冷感为30.7%)30.7%)改善度改善度50500 0100(%)100(%)溃疡溃疡 (n=125)(n=125)疼痛疼痛 (n=124)(n=124)冷感冷感 (n=101)(n=101)31.231.221.821.89.99.928.828.817.617.633.933.920.820.816.916.910.910.9稍有改善以上稍有改善以上 41.6%41.6%稍有改善以上稍有改善以上 77.6%77.6%稍有改善以上稍有改善以上 72.6%72.6%显著改显著改
14、善善有改善有改善稍有改稍有改 善善对对 象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。症患者。 服药方法：服药方法：200mg/200mg/日，分日，分3 3次。次。 服药时间：服药时间：4 4周约周约1 1年年24安步乐克安步乐克安步乐克对糖尿病神经障碍的效果安步乐克对糖尿病神经障碍的效果下肢神经传导速度的变化下肢神经传导速度的变化腓骨神经腓骨神经服用服用6 6个月个月，腓骨神经和后胫骨神经的下肢运动神经传导速度明显改善腓骨神经和后胫骨神经的下肢运动神经传导速度明显改善(P0.01) (P0.01) 对照组的平均值下降对照组的
15、平均值下降. .后胫骨神经后胫骨神经安步乐克安步乐克 x-x x-x 对照对照* * P0.01P0.01(M(MSD)SD)XXXbeforebeforeafterafterbeforebeforeafterafterXX40.040.038.038.036.036.034.034.032.032.030.030.00.00.0* * *X25安步乐克安步乐克改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感l l 溃疡缩小率溃疡缩小率溃疡自服药后溃疡自服药后2 2周显著缩小，服药后周显著缩小，服药后6 6周的缩小率为周的缩小率为43%43%溃溃 疡疡 缩缩 小小 率率服药后期间服药后期间N=115-125N=115-125*:P0.0001*:P0.0001对对 象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。 服药方法：服药方法：300mg/300mg/日，分日，分3 3次。次。 服药时间：服药时间：4 4周周 26安步乐克安步乐克病例简介患患 者：者：6161岁，男性岁，男性诊断名：闭塞性动脉硬化症诊断名：闭塞性动脉硬化症 病病 史：无史：无主要症状：溃疡、疼痛主要症状：溃疡、疼痛重重 症症
