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1、药物肝损伤的病因药物肝损伤的病因 诊断与治疗诊断与治疗南京市第二医院南京市第二医院 方之勋方之勋非专科医师发现肝损伤的途经非专科医师发现肝损伤的途经入院、化疗前、术前常规体检伴有外科症状和体征的肝功能异常原有基础肝病但本次因其他原因需要治疗反映肝功能的常用指标及其意义反映肝功能的常用指标及其意义 血清蛋白 ： 白蛋白主要由肝细胞合成，球 蛋白主要由浆细胞合成。值越低，病越重 CHE：活性愈低，病情愈重。 血氨：反映了肝的解毒能力 GGT：肝内外胆管阻塞、慢性酒精性肝病、 慢性药物性肝病可明显升高 ALP：肝内外胆汁排泄受阻时，ALP活性升 高。 反映肝功能的常用指标及其意义反映肝功能的常用指标
2、及其意义胆固醇：在肝内合成，血浆胆固醇愈低， 预后愈凶险。梗阻性黄疸时胆固醇升高 血糖：血糖降低提示重型肝炎 胆汁酸：肝脏对胆红素和胆汁酸运转系统 不同，有助于鉴别胆汁淤积和高胆红素血 症。 血常规：肝炎后肝硬化伴脾功能亢进者可 有血小板、红细胞、白细胞减少的“三少” 现象反映肝功能的常用指标及其意义反映肝功能的常用指标及其意义肝硬化时的Child-Pugh分级（ A、 B、C级 ）。 B超、CT检查：肝脏质地、有无门静脉高 压征、脾脏大小、PV、SPV宽度及其血液 流速 有无腹水、肝性脑病或食管、胃底静脉曲 张破裂出血史。 常见肝损害的类型病毒性肝损害药物性肝损害酒精性肝损害自身免疫性肝损害
3、脂肪性肝炎其他（手术等）药物性肝损伤的诊断与治疗药物性肝损伤的诊断与治疗药物性肝损伤是医源性疾病主要类型之一主要指在治疗过程中应用治疗剂量药物引起的肝 脏损害药物性肝损伤包括直接肝损伤与间接肝损伤对药物性肝损害认识上存在的误区对药物性肝损害认识上存在的误区中、草药没有毒性作用； 有毒的药物才会损害肝脏； 药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比 药物都是在肝脏里代谢解毒的； 药物可以损害肝脏，但并不严重； 药物损害有“肝外表现”； 药物的毒性作用是可以预测的。 保肝药物在治疗药物性肝损伤的同时会影响放化疗的治 疗。流行病学流行病学近年来药物性肝损伤发病率逐年上升消化协会肝胆学组急性药物性肝损伤
4、临床监测的共识意见（草案）流行病学流行病学一般人群中10、老年人群中40的肝炎为药物性肝损害其它肝炎 90药物性肝损害 10药物性肝损害所占比例（一般人群）其它肝炎 60药物性肝损害 40药物性肝损害所占比例（50岁以上人群 ）流行病学流行病学美国1525的爆发性肝功能衰竭由药物不良反应引起 ，病死率高达5050% 死亡药物性 25药物性爆发性肝功能衰竭所占比例患者比例总体平均20%以上 肿瘤病人存在药物肝损伤药物性肝损害的危害肝损伤时化疗药物的应用原则检查化疗患者肝功能“转氨酶”指标轻度:一般是正常指标的2倍以下进行化疗“转氨酶”正常边保肝治疗边进行化疗较重或重度:一般是正 常指标的2.5倍
5、以上,就 要先保肝然后进行化 学治疗.如果在化疗过 程中,严重的要停止化 学治疗进行保肝治疗.每 个 疗 程 后肝功能损害常导致病人无法坚持化疗全疗程 ，延误原发疾病的治疗药物性肝损害的危害病病 因因肝损害构成比（% ） 西药55 中草药45203例药物性肝损害的相关药物肝损害构成比(%) 抗生素（包括抗真菌药） 降血糖类药 抗甲亢药 解热镇痛药（包括抗风湿 ） 抗结核类 镇静、抗惊厥类 抗肿瘤药 心血管药 其他24.1 17.0 11.6 9.8 8.9 7.1 6.3 6.3 8.9肝脏如何处理化学物质肝脏通过两相酶系对药物或化 学物质进行“处理”为什么不是“灭活”或“解毒”，而 是“处理
6、”？药物在肝内的代谢药物在肝内的代谢药物脂溶性水溶性第一相反应P450，氧化、还原、水解加入-OH、-COOH、-NH2、-SH 水溶性化合物第二相反应（结合反应）（氧化反应）葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙酰基、硫基谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物胆汁排泄原形肾脏排泄原形分子量300三相转运蛋白1.药物或其代谢产物直接损伤肝脏。2.特异体质性或免疫介导肝损伤。 过敏反应 自身免疫性肝炎 遗传代谢缺陷药物性肝损伤的发生机制药物性肝损伤的发生机制直接毒性作用特点直接毒性作用特点l l可预测性可预测性l l剂量依赖性剂量依赖性l l首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常首次应用肝毒性
7、物质和发生肝损伤之间的间隔常 是固定和短暂的。是固定和短暂的。l l暴露人群中肝损伤发病率高。暴露人群中肝损伤发病率高。l l在实验动物模型上可复制。在实验动物模型上可复制。l l代表药物：对乙酰氨基酚代表药物：对乙酰氨基酚( (扑热息痛扑热息痛) ) 、四氯化碳、四氯化碳 、氯仿、氯仿, 2-, 2-硝基丙烷、三氯乙烷。硝基丙烷、三氯乙烷。特异质性肝损伤特点特异质性肝损伤特点l l不可预测性不可预测性l l对大多数人安全对大多数人安全, ,仅发生在某些特异体质人群仅发生在某些特异体质人群, ,可有可有 家庭聚集现象家庭聚集现象l l与用药剂量和疗程无关与用药剂量和疗程无关l l首次应用肝毒性
8、物质和发生肝损伤之间的间隔常首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常 是多变的，常发生于用药后几天到一年。是多变的，常发生于用药后几天到一年。l l在实验动物模型上常无法复制在实验动物模型上常无法复制l l免疫介导的肝损伤具有免疫异常的指征，可有肝免疫介导的肝损伤具有免疫异常的指征，可有肝 外组织器官损害的表现外组织器官损害的表现两种药物性肝损伤的特征比较表两种药物性肝损伤的特征比较表特征直接肝损伤特发性肝损伤 机制 发生率毒性代谢产物 高激发免疫反应 低 可预知性是否 剂量依赖性是否 动物的重现性是否 宿主依赖性否是 形态学表现多为坏死代谢或免疫异常 常见药物异烟肼、对乙酰氨基酚 、溴苯、
9、四氯化碳、氟 烷磺胺类、氟烷类麻醉剂、替尼酸和双肼苯哒嗪 1、代谢异常（遗传多态性）基因突变导致1相或2相酶作用改变，导致 具有毒性的原药或毒性代谢产物增加，通 过直接毒性作用损伤肝细胞。 2、免疫介导的肝损伤 过敏反应 药物诱发的自身免疫性肝炎特异体质性肝损伤发生机制特异体质性肝损伤发生机制基本条件基本条件l l有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免 疫特异质者多为疫特异质者多为1-51-5周，代谢特异质性者短周，代谢特异质性者短 则数周、数月，长则则数周、数月，长则1 1年以上年以上l l排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功排除其他原因或疾病所致的肝损害或
10、肝功 能异常能异常l l一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清 ALTALT应于应于2323周后开始逐步下降，并于周后开始逐步下降，并于3030天天 内不再上升，其他血清肝功能指标亦应有内不再上升，其他血清肝功能指标亦应有 所改善所改善药物性肝损伤的诊断药物性肝损伤的诊断参考条件参考条件l l肝外系统表现，如发热、皮疹、关节痛或淋肝外系统表现，如发热、皮疹、关节痛或淋 巴结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断巴结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断 ；l l血象显示嗜酸性粒细胞增多血象显示嗜酸性粒细胞增多( (大于大于6%)6%)；l l免疫学检查，应用相关药物致敏的
11、巨噬细胞免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞 移动抑制试验及移动抑制试验及( (或或) )淋巴细胞转化试验阳性；淋巴细胞转化试验阳性；l l药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或 腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细 胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝 血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等；血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等；l l偶尔因再次给药，迅速激发病变复发；偶尔因再次给药，迅速激发病变复发；药物性肝损伤的诊断药物性肝损伤的诊断诊断药物性肝病时，应详细询问药物暴露史，包括服用药
12、物起止日期、剂量等。然后进行全面分析，综合判断，符合上述基本条件者可以作出初步诊断，如再加上参考条件中任何2项者可以确诊。药物性肝损伤的诊断药物性肝损伤的诊断药物性肝损伤的临床表现药物性肝损伤的临床表现 前驱期症状乏力、发热、皮疹、瘙痒、黄疸、肝脾肿大、肝 区疼痛、叩击痛、肝功能不全甚至发生肝性脑病 药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压 弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭 长期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和避孕 药可引起紫斑病或肝良、恶性肿瘤l l急性肝细胞损伤；急性肝细胞损伤；l l胆汁淤积型；胆汁淤积型；l l慢性肝炎
13、；慢性肝炎；l l肝血管病变；肝血管病变；l l脂肪肝；脂肪肝；l l肝磷脂病；肝磷脂病；l l肉芽肿性肝炎；肉芽肿性肝炎；l l肝脏肿瘤；肝脏肿瘤；l l特发性门脉高压特发性门脉高压药物性肝损伤的临床类型药物性肝损伤的临床类型急性肝细胞损伤急性肝细胞损伤 l l主要特征主要特征ALTALT和和ASTAST显著升高而显著升高而ALPALP可正常或可正常或 轻微升高，胆红素可有不同程度升高轻微升高，胆红素可有不同程度升高l l临床表现类似一般急性病毒性肝炎，可有乏力临床表现类似一般急性病毒性肝炎，可有乏力 、纳差、上腹不适、恶心、呕吐、黄疸、尿色、纳差、上腹不适、恶心、呕吐、黄疸、尿色 深等前驱
14、症状深等前驱症状l l可分为：超敏反应型和非超敏反应型可分为：超敏反应型和非超敏反应型急性肝细胞损伤急性肝细胞损伤l l超敏反应型超敏反应型l l表现发热、皮疹、嗜酸细胞升高等过敏现象表现发热、皮疹、嗜酸细胞升高等过敏现象 。l l肝损伤类似急性病毒性肝炎症状和体征肝损伤类似急性病毒性肝炎症状和体征l l初次用药肝损伤出现晚，再次用药，出现快初次用药肝损伤出现晚，再次用药，出现快 速、更为严重的肝损伤。速、更为严重的肝损伤。l l病理：汇管区嗜酸细胞浸润。肝细胞炎症表病理：汇管区嗜酸细胞浸润。肝细胞炎症表 现。现。l l代表药物：苯妥英、呋喃妥因、氟烷代表药物：苯妥英、呋喃妥因、氟烷急性肝细胞
15、损伤急性肝细胞损伤非超敏反应型非超敏反应型 表现类似急性病毒性肝炎表现类似急性病毒性肝炎 R=ALT/ALPR=ALT/ALP，R R值值 5 5 或或 ALT 2NALT 2N 严重病例伴有黄疸，严重病例伴有黄疸， 死亡率死亡率10-15%10-15%（19991999年年 第二版第二版 HysHys定律）定律） 部分病例表现为爆发性肝炎，引起急性肝功能部分病例表现为爆发性肝炎，引起急性肝功能 衰竭，不做肝移植，死亡率可达衰竭，不做肝移植，死亡率可达90% 90% 。 致病因素未去除，可转慢性。致病因素未去除，可转慢性。急性肝细胞损伤急性肝细胞损伤l l麻醉药：麻醉药：氟烷、恩氟烷、异氟烷氟
16、烷、恩氟烷、异氟烷l l抗微生物药：抗微生物药：磺胺嘧啶、氨苯砜、酮康唑磺胺嘧啶、氨苯砜、酮康唑 、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺l l非甾体类抗炎药：非甾体类抗炎药：扑热息痛、双氯高灭酸扑热息痛、双氯高灭酸 、吡罗昔康、舒林酸、恶丙嗪、吡罗昔康、舒林酸、恶丙嗪l l抗惊厥药：抗惊厥药：苯妥英、丙戊酸、卡马西平苯妥英、丙戊酸、卡马西平l l其他：其他：拉贝洛尔、尼克丁酸、氟他胺、双拉贝洛尔、尼克丁酸、氟他胺、双 硫仑、替尼酸、丙基硫氧嘧啶、苯异妥英硫仑、替尼酸、丙基硫氧嘧啶、苯异妥英胆汁淤积型胆汁淤积型 l lALPALP、GGTGGT、5-5-核苷酸酶和胆管损伤的其他核苷酸酶和胆管损伤的其他 指标升高为特征指标升高为特征l l转氨酶可轻度升高，胆盐、脂蛋白及胆固转氨酶可轻度升高，胆盐、脂蛋白及胆固 醇升高，而抗线粒体抗体阴性醇升高，而抗线粒体抗体阴性l l
