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1、帕金森氏病的药物治疗概念 帕金森病是一种以震颤、强直、运动减少、特殊姿势为特征的经系统退变性疾病。 1817年 James Pakinss 首次报道。 老年人多发。目前的研究显示患病率有地区、 种族差异，白种人最高、黄种人次之、黑种人 最低。10万人中患病率西方为106307 ,亚洲为 4482。 患病后的平均寿命为9.3年。 病因是由于黑质多巴胺神经原的退变和破坏， 而致多巴胺能不足（耗竭）。几个概念之区别PD：原发性帕金森病PDS：帕金森综合征PDP：帕金森叠加综合征发病原因：环境因素遗传易感性年龄老化药物治疗抗胆碱能药物 金刚烷胺 左旋多巴及其脱羧酶抑制剂 多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶B
2、（MAO-B）抑制剂 儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT ）抑制剂(一)抗胆碱能药物的应用抗胆碱能药物治疗PD已有100余年 历史，其中颠茄为最古老的天然药物 。以后出现合成的抗胆碱能药物。60 年代以前，治疗PD的最主要药物为盐 酸苯海索（Artane，安坦）适用于早期 轻型病例，对震颤及强直有改善作用 。约20%25%的患者可获得满意疗效 。副作用有口干、尿潴留、头晕、视物 模糊、眼压增高、认知功能，尤其是记 忆力下降，故老年患者应慎用；合并有 前列腺肥大及青光眼者，应禁用。常用 量每次2mg，每日23次，口服。（二）金刚烷胺其作用机理可能是促进突触前DA的释放；同 时也有一定的抗胆碱能作
3、用。主要用于轻型或早 期患者，可使60%70%的病例症状得到改善。 但单独应用，其作用很难维持一年以上。常用量 每次100mg，每日23次，口服。不良反应有嗜 睡、眩晕、食欲减退、下肢网状青斑、踝部水肿 、体位性低血压等。剂量过大（300mg/日）可 有失眠、焦虑、精神症状、运动失调等。肾功能 不全、癫痫患者及哺乳期妇女禁用；心脏及肝病 患者禁用。常用量每次0.1，每日13次；最大 量400mg/日，老年人不超过300mg/日。(三)左旋多巴及其脱羧酶抑制剂1左旋多巴（L-dopa）1960年Ehringer和Hornykiewicz指出， PD患者纹状体中DA耗竭，并指出对PD患 者进行DA
4、替代疗法的可行性。但由于DA 不能透过血脑屏障，故不能直接用于DA 进行治疗。L-dopa为DA的前体，可以透 过血脑屏障，进入中枢神经系统，然后经 脱羧作用，转化为DA而达到治疗目的。1961年Birkmayer在维也纳7及同年 Barbeau在加拿大8首次报告了L-dopa治 疗PD获得满意疗效。从此以后，PD的治 疗开始了L-dopa替代疗法的新纪元。但由 于L-dopa大部分在进入中枢神经系统前， 在外周血液中经脱羧作用转化为DA，故 只有大量服用L-dopa，才能达到治疗目的 。L-dopa长期大量服用会产生较严重的副 作用，如恶心、多动、烦躁不安、幻觉 、低血压、心律不齐等，而使其
5、临床应 用受到限制。2 左旋多巴及其脑外脱羧酶抑制剂(复合多巴）复合多巴的问世，大大降低了L-dopa的用量，减 少了副作用，大大提高了疗效，被誉为PD治疗 史上的杰出贡献，至今仍成为治疗PD的主要药 物。常用的有两种复合剂型：美多巴（Madopar ）：每片250mg，其中含有L-dopa200mg，苄丝 肼50mg。心宁美（信尼麦，Sinemet）：一种为 每片125mg，其中含L-dopa100mgmg，卡比多巴 25mg；另一种为每片275mg，其中含L- dopa250mg，卡比多巴25mg。经验认为L-dopa与 脱羧酶抑制剂之比以4：1为宜。L-dopa制剂的应用原则： 1）应从
6、小剂量开始，逐渐加量，有人称 之为“滴定法”，用于形容加药速度之缓 慢。 2）达到一定疗效后，应给予维持量，不 要急于再加量，即不求全效。即使不继 续加量，隔一段时间后，疗效尚可得到 进一步的改善。且由于PD的药物治疗为 替代治疗，故应给患者留有一定治疗空 间的余地3）Sinemet和Madopar的给药次数以每日 4次为宜。理论上讲，每68小时给1次 最为理想，但实际上不易做到，故可采 用每日34次的给药方法。 4)L-dopa制剂不宜与牛奶、鸡蛋、豆浆 等蛋白质食物同食。因为蛋白中的氨基 酸可抑制其吸收和利用。小量开始、缓慢加量、不求全效、留有 余地L-dopa制剂的不良反应：外周性不良反
7、应：胃肠道反应，常见 有恶心、呕吐、胃部不适、纳差等；心 血管系统 不良反应有体位性低血压、 心律不齐。中枢性不良反应：有睡眠障碍、精神 症状、不自主运动，以口、舌、唇部多 见（异动症）。L-dopa复合剂长期应用，疗效下降并 产生运动波动（flactration ） 。一般来讲 ，PD患者对L-dopa制剂的反应可分为如 下3个阶段：反应良好阶段 反应下降阶段 反应衰退阶段反应良好阶段为用药的最初阶段，每68小时 或更长时间服药1次，可以使全部症 状得到平稳的缓解或改善。反应下降阶段用药一阶段后（一般35年后）， 每次服药仅可引起短时间的症状改善 ，每一个剂量的后期与下一个剂量前 ，有一个药
8、物无作用期，称之为“剂量 终末现象”（end of dose）或“耗损现象 ”（wearing off现象）。对药物的反应 期越来越缩短，每次投药后发挥作用 的时间可缩短至仅维持6090分钟。一般来讲，剂量终末现象、夜僵、晨 僵等现象发生与血浆中的L-dopa浓度变 化有关；而无规律性的波动，如开关（ on-off）现象则与血浆浓度变化无直接关 系。总的来讲，反应下降阶段药物疗效 下降是与黑质DA能神经元逐渐衰退， DA的合成、储存进一步下降有关，同时 也与DA受体反应能力下降有关。反应衰退阶段为PD的后期，对L-dopa制剂反应明 显下降或根本不起反应。运动困难与 致残程度更为严重；同时一些
9、治疗中 的副作用，如精神症状、低血压等表 现明显。3复合多巴制剂的控释剂：药物生产中采用特殊工艺，达到控制药 物在血中缓慢释放，从而使血药浓度趋于平 稳的目的，称之为控释剂（Control Releasing）。控释剂的应用，使L-dopa的血 浓度缓慢达到高峰，血中有效治疗浓度维持 时间更长，从而使症状波动得以缓解。能缩 短或维持一定的用药次数，减轻开关现象， 但首次剂量发挥作用慢。目前用于临床的控 释剂剂型有2种：美多巴HBS及息宁控释片 （Sinemet CR）。（四）多巴胺能受体激动剂能模拟内源性DA，直接激活多巴 胺能突触后受体。可单独应用，也可 与左旋多巴制剂联合应用，可减少L-
10、dopa的用量，提高其疗效，延缓运动 波动的发生，减少其副作用。根据多 巴胺能受体激动剂的化学性质可将其 分为两类：麦角硷类和非麦角硷类。麦角硷类： 溴隐亭（Bromocriptine）：为突触后D2受体 的直接激动剂，常用量每日30150mg。 协良行（Pergolde，Celance）：对突触后D1 、D2受体均有作用由于心脏的不良反应，目前已经停止使用。07年3月29日美国FDA宣布该药停止生产，全 部退出美国市场。非麦角硷类：目前临床常用者有 吡贝地尔缓释片（泰舒达）:50mg/片， 50150mg/日。 普拉克索（森福罗）：为一种新型的非麦角类多巴胺受体激动剂，选择性作用于D2和 D
11、3 受 体。可以改善PD患者的临床症状，同时有抗 抑郁作用，心脏不良反应不明显。单用或与左旋多巴联合应用均可。应用时从小剂量开始: 0.125mg tid,递增至0. 5mg tidDA受体激动剂副作用有胃肠道反 应、体位性或非体位性低血压、心房 纤颤，精神症状，如幻觉、精神错乱 等。（五）单胺氧化酶B抑制剂MAO有两种类型：A型主要位于肠道细 胞，B型主要位于脑内。在MAO-B的介导下，DA氧化代谢过程 中，毒性自由基生成；在MAO-B的介导下 ，环境神经毒素MPTP转化为MPP+。在此 过程中，也生成毒性自由基。MAO-B抑制 剂可以抑制DA的转化，增强其疗效；同时 阻断了MPTP的毒性作
12、用，而且可以阻断或 减少自由基的生成，对神经元，尤其是黑 质神经元起到保护作用。常用的MAO-B抑制剂为左旋丙炔苯丙胺 （Eldepryl，Seligiline，咪哆吡、司吉宁、 司来吉兰）。通过肝细胞色素P450氧化代 谢，其代谢产物也有MAO-B抑制剂的作用 。可单独应用，也可与L-dopa制剂联合应 用，联合应用可起到如下作用： 增强DA疗效，减少L-dopa用量，从而减 少其副作用。 减少运动波动。 延缓PD病人的病情进展，据统计可使约 40%83%的患者病情进展得到延缓。每片5mg，常用量每日晨5mg，必要 时可加至10mg。副作用：与L-dopa制剂合用，常见的 副作用有胃肠道反应
13、、眩晕、低血压 、幻觉、运动不能等。主要为L-dopa 引起，如减少L-dopa用量，副作用可 减少或消失。儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）的作用 ： 1 使外周血中L-dopa降解为无活性的3-OMD ，降低药物疗效，加重运动波动。2 使脑内L-dopa降解为3-OMD，阻止其进一 步脑内转化为DA，降低脑内DA含量。3使脑内DA降解为无活性的物质（HVA） ，降低脑内纹状体部位的DA含量。COMTI的作用机理1、减少外周血液中L-dopa的降解，提高其药效。2、可透过BBB，减少脑内L-dopa的降解，增强脑内 L-dopa转化为DA。3、减少脑内纹状体部位DA的降解，增加纹状体部 位DA的浓度。总之，COMT抑制剂可以显著延长血浆L-dopa的 半衰期，增强脑内纹状体DA的浓度，对于长期服用L -dopa制剂进行治疗的患者，用COMTI作为辅助治疗 时，可以改善症状，提高生活质量，减少副作用。 Tolcapane（托卡朋）：由于严重的肝脏毒害 作用，上市后不久（1999年）在欧洲被停止使 用。 Antacapone (恩他卡朋) （商品名：珂丹)：为 一种特异性外周COMT抑制剂，美国FDA 1999年批准上市。与左旋多巴联合应用可有效 地改善患者的临床症状、提高生活质量。 200mg/d（1片）。常用量28片/日，与左旋 多巴类药物同时服用。
