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1、I-PRESERVE研究和 舒张性心衰I-PRESERVE 厄贝沙坦在收缩功能尚存心衰患者中的研究Co-PIs: Peter Carson and Barry Massie 执行委员 M. Komajda, R. McKelvie, J. McMurray, M. Zile,C. Staiger, A. Ptaszynska代表 I-PRESERVE 全体委员和研究者I-PRESERVE: 背景（一） 长期以来心衰 (HF) 一直与低射血分数相联系，但 越来越多的流行病学报告显示，将近一半的心衰 患者具有一定的收缩功能 (射血分数EF 40%)。 与低射血分数心衰不同，收缩功能尚存的心衰 (H
2、F-PEF) 主要发生于老年患者，特别是女性患者 ；高血压是其主要的潜在病因，冠心病和心肌梗 塞次之。 HF-PEF 患者住院率高，且死亡率也在增加。I-PRESERVE: 背景（二） 对心血管重塑具有主要影响的肾素-血管紧 张素系统 (RAS) 被认为与 HF-PEF 发病机 制有关。 在以往RAS抑制剂 HF-PEF 的研究中虽然 出现了一些令人鼓舞的迹象，但总体都没 有阳性结果。 至今仍没有改善患者预后的循证医学证据 。I-PRESERVE: 研究目的 确定血管紧张素受体拮抗剂厄贝沙坦的治疗是否可以 降低 HF-PEF 患者的死亡率和发病率。 更好地了解这一心衰人群的分布特点、疾病自然史
3、以 及潜在的发病机制。NYHA 分级 III/IV 超声 (左室肥大, 左心房扩大) 心电图 (左室肥大, 左束支传导阻滞) 胸片 (充血)I-PRESERVE: 入选标准NYHA 分级 II - IV 充血性心衰住院 6 months主要排除标准: SBP 160 mm Hg; 入组前 EF 2.5, 血红蛋白 = 75 性别 女性 男性 射血分数 59 ACEINo Yes Beta阻滞剂No Yes 糖尿病 NoYes 6个月内因心衰住院No Yes 厄贝沙坦 742/2067 (36%) 86/376 (23%) 331/994 (33%) 325/697 (47%)392/1228
4、(32%) 350/839 (42%) 433/1054 (41%) 309/1011 (31%)529/1529 (35%) 213/538 (40%)299/842 (36%) 443/1125 (36%)491/1495 (33%) 25/570 (44%) 323/1157 (28%) 419/910 (46%) 安慰剂 763/2061 (37%) 86/364 (24%) 322/981 (33%) 355/716 (50%)420/1263 (33%) 343/798 (43%) 423/1027 (41%) 339/1033 (33%)566/1551 (36%) 197/51
5、0 (39%) 336/859 (39%) 427/1202 (36%) 494/1496 (33%) 269/564 (48%) 334/1155 (29%) 429/906 (47%) 0.00.51.02.0I-PRESERVE: 次要终点治疗时间（月）事件累积发生率 (%)No. at Risk 140411871622901 55720671966 18691806 17270 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -HR (95% CI) = 0.96 (0.84 1.09) Log-rank p=0.51厄贝沙坦安慰剂166936240124860544230618安慰剂
6、厄贝沙坦 135311461579859 50320611951 18571777 17021645因心衰死亡或住院死亡治疗时间（月）事件累积发生率 (%)No. at Risk 1569133417841026 6342067 2029 19761949 18930 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -HR (95% CI) = 1 (0.88 1.14) Log-rank p=0.98厄贝沙坦安慰剂183336240124860544230618安慰剂厄贝沙坦152112981761980 5792061 2020 1974 19291877 1827I-PRESERVE: 次
7、要终点心血管原因引起的死亡心血管原因或心梗或中风 引起的死亡治疗时间（月）事件累积发生率 (%)No. at Risk 1504 12771726974 5892067 2007 19411908 18460 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -HR (95% CI) = 0.99 (0.86 1.13) Log-rank p=0.84厄贝沙坦安慰剂177736240124860544230618安慰剂厄贝沙坦1461 123916959325462061 2006 19491891 1823 1764治疗时间（月）事件累积发生率 (%)No. at Risk 1569 13341
8、7841026 6342067 2029 1976 1949 18930 -5 -10 -15 -20 - HR (95% CI) = 1.01 (0.86 1.18) Log-rank p=0.92厄贝沙坦安慰剂183336240124860544230618安慰剂厄贝沙坦1521 129817619805792061 2020 1974 1829 1877 1827次要终点发生事件的病人数 1.01 (0.86-1.18)311302心血管死亡0.99 (0.86-1.13)402400心血管死亡或心梗或中风0.96 (0.84-1.09)428438心衰所致死亡或住院1.00 (0.88
9、-1.14)445436死亡HR (95% CI)厄贝沙坦 (n=2067)安慰剂 (n=2061)结果所有结果无显著差异 -13(-149, 100)-2(-125, 119)6个月时N末端脑钠素原(pg/mL) 的变化*-8.0(-19.0, 1.0)-7.0(-19.0, 0.0)6个月时心功能不全 QOL 的变化*1.02 (0.94-1.11)11521126所有原因住院 0.95 (0.81-1.10)325336因心衰住院* 中位数, IQ range; 所有结果无显著差异HR (95% CI)其他终点发生事件患者 厄贝沙坦 (n=2067)安慰剂 (n=2061)次要终点厄贝沙
10、坦 (n=2067)安慰剂 (n=2061)停药和不良反应0.3412 (0.4)9 (0.4)高血钾0.2969 (3.3)57 (2.8) 肾衰0.8460 (2.9)62 (3.0)特定严重不良反应事件 人数 (%)低血压0.600.070.43702 (34.0)331 (16.1)208 (10.1)684 (33.2)288 (14.0)223 (10.8)停用研究药物 的患者 人数 (%)所有原因不良反应主观选择停药P 值厄贝沙坦 (N = 2067)安慰剂 (N = 2061)I-PRESERVE: 小结 I-PRESERVE研究入选的为老年患者，且女性占 大多数，这与流行病学
11、 HF-PEF 患者的分布特点 相似。 虽然这些患者得到很好的治疗，但仍有较高的死 亡率和心血管发病率。 厄贝沙坦并未降低主要终点死亡率和研究设定的 心血管原因住院率，也没有降低预先设定的次要 终点发生率。治疗可以良好耐受。可能存在的原因 一些患者并未患有心衰 所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效 研究样本量不足 RAS阻断剂对这一人群无效有些患者可能并未患有心衰 诊断标准借鉴其他疾病 没有特异的诊断检查 NT-proBNP水平 (中位值 339 pg/ml, IQR 133, 964) 说明在大多数患者中存在心衰 心衰住院率高 (44/1000 病人年)42446103247I-PRESERV
12、E N=2061NA6917153854CHARM- preserved N=302322.97.5*14.53.75.611.4ACCORD N=512316.4+4.6*14.64.1*9.416.4ACTION N=3825-5.3*2.2*12.4*23.447.2HYVET N=1933-5.5 (5.6*)4.1 (4.7*)7.5 (9.2*)6.815.7ANBP-2 N=3044-5.9 (7.6*)7.4 (9.7*)15.627.9SCOPE N=247715.42.5*-6.2*4.913.9ASCOT N=9639-11.5*-10.5-28.7ALLHAT N=90
13、54-11.0*11.4*10.0*9.2+25.6VALUE N=7649心血管死亡、 中风或 心梗因心衰 住院心梗中风心血管 死亡所有原因 死亡每1000病人年 的发生率23.87.19.210.89.217.3LIFE N=4605与 I-PRESERVE 和 CHARM-preserved 相比 其他高血压和糖尿病研究的事件发生率*致死或非致死性, *致残性中风, *新发心衰, +死亡、心梗或中风, +心血管死亡 可能存在的原因 一些患者并未患有心衰 所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效 研究样本量不足 RAS阻断剂对这一人群无效可能存在的原因 一些患者并未患有心衰 所服用的厄贝沙坦剂量
14、不足以显示疗效 研究样本量不足 RAS阻断剂对这一人群无效可能存在的原因 一些患者并未患有心衰 所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效 研究样本量不足 RAS阻断剂对这一人群无效可能导致差异无显著性的原因 33% 的患者停用研究药物 25% 的患者入选时服用ACEI但分层分析无差异 服用 RAAS 阻断剂比例高 曾服用 ACEI 患者比例 39% 安体舒通：基线 15%, 整个研究中 28% Beta阻滞剂：基线 59%, 整个研究中 72%研究设计分析HR=0.93 (0.82-1.16) P=0.24Placebo=494Irbesartan=525主要终点治疗药物分析安慰剂=494厄贝沙坦=
15、525主要终点结果分析 基于治疗药物; 入选时 ACEI / 安体舒通的使用情况入选时服用ACEI/安体舒通患者和停用研究药物患者的主要终点发生率可能存在的原因 一些患者并未患有心衰 所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效 研究样本量不足 RAS阻断剂对这一人群可能无效收缩功能尚存心衰研究的病人特点DIGCHARMPEPI-Preserve年龄67677572女性41%40%55% 60%射血分数 EF55%54%64% 59% *EF 45%收缩功能尚存心衰研究 Year 1: HR 0.69 (0.47,1.01), p=0.055Year 2: HR 0.92 (0.70,1.21), p=
16、0.545 1Y: 46 vs 65 events2Y: 107 vs 100HR 0.95 (0.86-1.06), p=0.60I-PRESERVEPEP-CHF发生死亡及住院患者发生心衰的时间可能存在的原因 一些患者并未患有心衰 所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足 RAS阻断剂对这一人群可能无效临床试验的累积影响： 目前心衰的循证治疗效果相对危险2年病死率无（80年代初） 35%ACEI 23% 27%阻滞剂 35% 18%醛固酮拮抗剂 30% 13%CRT-D（EF 0.35，QRS120 ms）36% 8%Omega-3FA 9% 7%结 论 此研究与该人群其他研究结果相一致，这些研究 均未
