章药物制剂分析

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1、第十八章 药物制剂分析Analysis of drugs in pharmaceutical preparationsAnalysis of drugs in pharmaceutical preparations 第一节 药物制剂分析及其特点Special feature 第二节 片剂的分析General detection in Tablets 第三节 注射剂的分析General detection in Injection 第四节 复方制剂分析 Assay of compound preparations制剂分析： 利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析，以确定其是否符

2、合质量标准。第一节 药物制剂分析及其特点o 制剂分析的复杂性增加：含有赋形剂、附 加剂等，对主成分的测定有干扰。样品处理、选择专属性强的方法o 检查的分析项目和要求不同：合格的原料 药制成，一般不需完全重复原料药的检查 项目。杂质检查主要检查制剂的制备和储 运过程中可能产生的杂质，另外还需进行 剂型的检查。扑米酮扑米酮片【性状】白色结晶性粉末； 无臭，味微苦白色片【鉴别】取细粉适量，乙醇溶解，滤液蒸干，残渣照扑米酮项下(1)(2)溶出度其它 符合片剂项下有关规定【含量】 凯氏定氮法凯氏定氮法IR氯化物、干燥失 重、炽灼残渣、 重金属、锌盐【检查】化学方法(1)(2)熔点；溶解度o 对含量测定方

3、法的要求不同：根据药物的性质、含量多少及辅料对测定是否有干扰来确定方法。强调选择性和灵敏度。o 含量测定结果的表示方法及限度要求不同。原料药采用百分含量；药物制剂采用标示百分含量。（1）鉴别：参考原料药的鉴别方法（2）检查：制剂由合格的原料投料配制，一般原 料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制 备和储运过程中产生的杂质。例：盐酸普鲁卡因注射剂中“对氨基苯甲酸”（3）含量测定：根据药物的性质、含量多少及辅 料对测定是否有干扰来确定方法。强调选择性和 灵敏度。（4）复方制剂考虑各成分间的干扰。第二节 片剂分析片剂分析常规检查 崩解时限重量差异含量均匀度溶出度 释放度附录I 制剂通则 附录I

4、A 片剂一、性状片剂外观应完整光洁，色泽均匀。二、鉴别试验采用适当的前处理技术排除辅料的干扰，再依据药物的性质，参考相应原料药的鉴别方法，从化学法、光谱法、色谱法及其他方法中选用2-4种不同原理的分析方法，组成一组鉴别试验。三、剂型的检查o 【重量差异】 (weight variation)o 【崩解时限】 (disintegration)o 【含量均匀度】 (content uniformity)o 【溶出度】 (dissolution)o 【释放度】（一）重量差异与含量均匀度重量差异：按规定称量方法测得片剂每片的重量和平均片重之间的差异程度。含量均匀度：小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂

5、和非均相液体制剂等每片(个)含量符合标示量的程度。o 标示量不大于25mg 或主药含量不大于25%（g/g）的片剂应检查含量均匀度o 凡规定检查含量均匀度的片剂不再检查重量差异重量差异检查法o 取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重，再分别准确称定每片的重量，计算每片片重与平均片重差异的百分率，即重量差异。超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超 出限度的1倍。用规定的含量测定方法分别测定10片（个） 药物，计算每片（个）的标示百分含量Xi， 然后计算A + 1.8 S =？S = 标准偏差含量均匀度检查法 A1.80S15.0 AS15.0 A1.80S15.0，且AS15.0

6、另取20片(个)复试，按30片(个)计；A+1.45S15.0A+1.45S 15.0结果判断 应用示例 地西泮片 (Diazepam Tablets) 规格(1)2.5 mg (2)5 mg 含量均匀度 取本品1片,置100 ml量瓶中,加水5 ml， 振摇，使药片崩解后，加0.5 %硫酸的甲醇溶液约60 ml,充分振摇使地西泮溶解，用加0.5 %硫酸的甲醇溶 液稀释至刻度，摇匀,滤过，精密量取续滤液10 ml， 置25 ml量瓶中，用0.5 % 硫酸的甲醇溶液稀释至刻度 ，摇匀，照紫外-可见分光光度法(附录A)，在284 nm的波长处测定吸光度，按C16H13ClN2O的吸收系数 ( )为

7、454计算含量，应符合规定(附录 E)。试验结果结果判断X 102.26A = 100-X =2.26S2.06A+1.8s5.97合格重量差异含量均匀度适用范 围普通片剂( 混合均匀)小剂量片剂或较 难混合均匀者检查指 标片重差异每片含量偏离标 示量的程度特点简便快速准确（二）崩解时限与溶出度o 崩解时限：口服固体制剂在规定的时间内，于规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，并全部通过筛网（不溶性的包衣材料或破碎的胶囊壳除外）。如有少量不能通过筛网，应已软化或轻质上漂且无硬心。o 溶出度：药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速率和程度。o 溶出度是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外简易

8、试验方法，是评价药物口服固体制剂质量的一个指标，对难溶性药物一般都做溶出度的检查。o 凡规定检查溶出度的制剂，不再检查崩解时限。崩解时限检查法取药片6片检查，如有1片不合格，应另取6片复试，均应符合规定。剂型溶液崩解时限 普通片水15 min 糖衣片水1 h薄膜衣片HCl(91000)30 min 肠溶衣片HCl(91000)2 h内无裂缝、 崩解或软化现象 PH6.81 h泡腾片200 ml水5 min 第一法 转篮法 第二法 桨法 第三法 小杯法（小杯搅拌桨法）溶出度检查方法第一法 转篮法除另有规定外，分别量取经脱气处理的溶出介质900 ml，置各溶出杯内，加温，待溶出介质温度恒定在 37

9、oC0.5oC后，取供试品6片(粒、袋)，分别投入6个转篮内，按规定速度旋转。除另有规定外，至规定时 间时取样，立即用0.8m的微孔滤膜滤过。自取样至 滤过应在30s内完成。取澄清滤液，照该品种项下规定的方法测定，计算每片的溶出量。第二法 桨法第三法 小杯法（1） 6片的溶出量均Q符合规定（2） Q -10% 12片 Q 平均溶出量Q符合规定（3）12片Q； Q -20% 1片Q -10%且平均溶出量Q另取6片复试：12片中13片Q仅1片Q -10%平均溶出量Q符合规定结果判断应用示例 阿司匹林片溶出度的测定测定方法取本品，照溶出度测定法(第一法)，以稀盐酸(盐酸 24ml1000ml)，转速

10、为100转/分，依法操作，经30 min，取溶液10 ml滤过；精密量取续滤液3 ml置50 ml容量瓶中，加0.4%NaOH 5ml，置水浴中煮沸 5min，放冷，加稀硫酸2.5 ml，并加水稀释至刻度， 摇匀。照分光光度法(药典附录A)，以溶剂为空白 ，在303 nm的波长处测定吸光度，按C7H6O3的吸收 系数( 为454）计算，再乘以1.304，计算每片的 溶出度，限度为标示量的80%，应符合规定。释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率和程度。它是模拟体内消化道条件，用规定的仪器，在规定的温度、介质、搅拌速率等条件下，对制剂进行药物释放速率的试验

11、，用以检测产品的生产工艺是否达到控制产品质量的目的。检查方法 第一法 缓、控释制剂 第二法 肠溶制剂 第三法 透皮贴剂第一法 第一点 0.52h 考察药物是否有突释第二点 中间取样时间点 确定释药特性第三点 最后取样时间点 确定释药完全第二法 酸中释放量 10标示量缓冲液中释放量 70标示量(Q)第三法 同“桨法” 四、片剂的含量测定（一）常用辅料的干扰及排除1、糖类的干扰及排除o 淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等是固体制剂的稀释剂，具有还原性，干扰氧化还原滴定：高锰酸钾法、溴酸钾法等。o 避免采用强的氧化剂o 采用过滤的方法除去糖类的干扰FeSO4原料药采用KMnO4法FeSO4片剂 采用铈量法应用

12、示例2、硬脂酸镁的干扰及排除o 固体制剂常用的润滑剂Mg2+干扰EDTA配位滴定； 硬脂酸根干扰高氯酸非水滴定。干扰作用l 配位常数：被测离子-EDTA Mg2+-EDTA，不干扰l 调节pH或选择合适的指示剂l pH6.07.5，酒石酸(草酸)可掩蔽。o 硬脂酸根、苯甲酸盐、羧甲基纤维素钠干扰高氯酸滴定o 被测药物含量硬脂酸含量，干扰可以忽略；o 脂溶性有机碱性药物，碱化萃取分离后，滴定。无水草酸的醋酐溶液，与硬脂酸镁的镁离子形成沉淀，且游离的硬脂酸在醋酐溶液中不显酸性，以孔雀绿为指示剂，高氯酸为滴定液，适用于叔胺类药物或含氮杂环类药物的片剂测定。3、滑石粉、硫酸钙等的干扰及排除o 滑石粉、

13、硫酸钙为赋形剂，在水中不易溶解，干扰紫外-可见分光光度法及旋光法等o 采用过滤或提取分离法排除干扰1、取样方法10片或20 片或按规 定称取总重平均片重研细 混匀精密称 取适量 取样量= 标示量规定量平均片重（二）片剂的取样和含量测定结果的计算注射液系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。第三节 注射剂分析一、性状溶液型注射液应澄明；混悬型注射液若有可见沉 淀，振摇时应容易分散均匀；乳状液型注射液应 稳定，不得有相分离现象。二、鉴别试验辅料一般无干扰，依据药物的性质，参考相应原 料药的鉴别方法，从化学法

14、、光谱法、色谱法及 其他方法中选用2-4种不同原理的分析方法，组 成一组鉴别试验。 【装量】 【渗透压摩尔浓度】 【可见异物】 【无菌】 【不溶性微粒】 【热原】/【细菌内毒素】三、注射剂的检查 2ml 2ml 取取5 5 支支2ml 50ml2ml 50ml取取3 3 支支用干燥注 射器抽尽, 注入经标 化的量器要求每 支都不 得少于 标示量（一）装量（二）装量差异（旧）注射用无菌粉末，保证含量均匀性 用分析天平精密称定检查用5 瓶，如有1瓶不符合，用10瓶复试o 渗透：低-高 o 渗透压：阻止渗透所需施加的压力 o 反映溶液中各种溶质对溶液渗透压贡献的总 和，以渗透压摩尔浓度表示 o 凡处

15、方中添加了渗透压调节剂的制剂，均应 控制其渗透压摩尔浓度。 o ChP2010规定：静脉输液、椎管注射用注射 液（二）渗透压摩尔浓度（新）（三）可见异物存在于注射液、滴眼液中，在规定条件下目视可 以观察到的不溶性物质，其粒度或长度通常大于 50m。 灯检法 光散射法意义: 不溶性微粒可引起静脉炎、过敏反应甚至 会堵塞血管.溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液和滴眼剂20支(瓶)供试品中，均不得检出可见异物，如检出可见异 物的供试品不超过1支(瓶)，应另取20支(瓶)同法检 查，均不得检出。混悬型注射液和混悬型滴眼液20支(瓶)供试品中，均不得检出色块/纤毛等可见异物。结果判断目视法只能检出50m以上的微粒药典附录注射剂不 溶性微粒 检查法显微计数法光阻法（四）不溶性微粒（1）光阻法取样器传感器数据处理不适用黏度过高或易析出结晶的制剂，也不适用于 进入传感器时容易产生气泡的注射剂。原理为当液体中的微粒通过一个窄小的检测区时， 由于微粒的阻挡，使传播方向与液体流向垂直的光 强度减弱，导致传感器输出的透过信号低于入射信 号，该信号变化与微粒截面积的大小相关。（2）显微计数法检测有效过滤面积上最长直径大于10m和 大于 25m的微粒数（五）无菌检查注