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1、支支 气气 管管 哮哮 喘喘 Bronchial AsthmaBronchial Asthma刘春涛 MD四川大学华西医院呼吸内科哮喘降级治疗的临床证据与实践刘春涛 MD四川大学华西医院呼吸内科1231. Busse ww. Lemanske RF. N Engl J Med 2001,244:350-362. 2. Lushin AT. J Allergy Clin immunol 2005, 115 s539-s54512111098761 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 53Schreurs JM et al. ERS 2003
2、周哮喘是一种异质性和变异性疾病1994GINA提出阶梯式（Stepwise）/升降级治疗模式2006年GINA提出基于哮喘控制水平的治疗策略GINA始终强调采用最低有效治疗级别维持哮喘控制Whatever the explanation,in all patients the minimum controlling dose of treatment must be sought through a process of regular follow-up and staged dose reductions. GINA 2008更好的安全性更好的效价比更好的依从性部分慢性疾病如COPD一般不
3、需要考虑降级治疗部分慢性疾病如高血压、糖尿病剂量调整有明确指标哮喘控制水平和未来风险评估的复杂性哮喘治疗当中大多数医生重视、熟悉升级治疗和维持治疗 ，忽视、不熟悉降级治疗GINA2014：目前的降级治疗推荐意见是基于现有的研究证 据，仍需更多循证医学证据支持，且儿童相关研究较少。 关于降级的最佳时机、顺序、剂量等方面的研究甚少，降 级方法则因人而异，主要依据患者目前治疗情况、风险因 素、个人偏好等。上山不易 下山更难 维持治疗是对哮喘患者的考验 降级治疗是对呼吸医生的考验123目的：明确慢性哮喘在降级治疗过程中能否维持哮喘控制1年随机、平行对照临床试验259个接受大剂量ICS（二丙酸倍氯米松，
4、平均1430 g ） 的成年哮喘患者，一组维持剂量不变，另一组在达到控制 标准后减量50。结果：降级治疗组ICS平均减少348 g /d。急性发作频率、 就诊次数和健康状况两组无显著差异（降级治疗 31%，对 照 26% ）。结论：阶梯式降级治疗可减少激素用量而不影响哮喘控制 水平。Hawikins G,et al.Stepping down inhaled corticosteroids in asthma: randomised controlled trial BMJ. 2003 May 24;326(7399):1115. 一项回顾性研究检索了2000-2012年美国OLDW健康数据
5、库中所有明确诊断为哮喘且哮喘药物逐渐减量的患者。降级治疗的定义为：4个月中哮喘药物的使用减少为原有 剂量的50%或以上，包括遵医嘱减量的患者以及自行减 药和因长期使用药物依从性下降而减量的患者。一共纳入26292名哮喘患者，所有患者随访至少24个月。主要研究终点为哮喘药物减量后，首次出现急性发作的 时间。32%的患者在降级后出现一次急性发作，7%有急诊就医 。降级治疗前哮喘稳定时间长短与急性发作风险强烈相 关。Matthew A. Rank,et al.Chest 2015; 148 ( 3 ): 630 - 639哮喘药物减量前哮喘稳定期的时长 与后续随访24个月中哮喘急性加重 风险密切相关
6、：n哮喘稳定期4个月，急性加重 率44%n哮喘稳定期4-7个月，急性加重 率34%n哮喘稳定期8-11个月，急性加 重率30%n哮喘稳定期12个月，急性加重 率21%Matthew A. Rank,et al.Chest 2015; 148 ( 3 ): 630 - 639当哮喘症状得到控制并维持至少3个月，且肺功能恢复 并维持平稳状态，可考虑降级治疗。如存在急性发作的危险因素，如SABA用量每月支 （200喷/支）、依从性或吸入技术差、FEV1 60%预 计值、吸烟或暴露于变应原、痰或血嗜酸粒细胞高、 存在合并症（鼻窦炎、肥胖）或有重大心理或社会经 济问题，或存在固定性气流受限等，一般不推荐
7、降级 治疗。确需降级也应在严密的监督和管理下进行；降级治疗应选择适当时机，需避开患者呼吸道感染、 妊娠、旅行期等；Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015降级过度或过快，即使症状控制良好的患者，其发生哮喘急性发作的风险增加，完全停用ICS有可能增加急性发作的风险；应将每次降阶看作治疗试验。让患者充分参与，记录哮喘控制状况（症状控制、肺功能和危险因子），提供详细的说明，提供书面哮喘行动计划，保证患者接受足量的药物治疗，并可在必须时及时恢复原治疗剂量，
8、检测症状和/或PEF，记录随访。Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015Current StepCurrent Medication and doseOptions for stepping downEvidenceStep 5高剂量的ICS/LABA和OCS高剂量ICS/LABA和其他 add-on药物继续高剂量ICS/LABA，减少OCS剂量 依据痰液检查结果减少OCS 隔日OCS治疗 用高剂量ICS替代OCS 参考专家意见D B D D D
9、Step 4中高剂量的ICS/LABA维持 治疗 中等剂量的ICS/福莫特罗作 为维持和急救药物 高剂量ICS和其他add-on 药 物应用可选择的制剂，继续ICS/LABA联合治疗 ，ICS剂量减少50% 停用LABA很可能导致哮喘恶化 减少ICS/福莫特罗维持剂量至低剂量，继续将 ICS/福莫特罗作为急救药物按需使用 减少50%的ICS剂量，继续使用联合药物BA DB Step 3低剂量的ICS/LABA维持治 疗 低剂量的ICS/福莫特罗作为 维持和急救药物 中-高剂量ICS减少ICS/LABA为每日一次 停用LABA很可能导致哮喘恶化 减少ICS/福莫特罗维持剂量至每日一次，继续 将I
10、CS/福莫特罗作为急救药物按需使用 减少50%的ICS剂量D A CBStep 2低剂量的ICS低剂量的ICS或LTRA每日一次（布地奈德、环索奈德、糠酸莫米松 ） 如果持续6-12个月无症状，且患者无危险因素 ，则可考虑停止控制药物治疗。提供书面哮喘 控制计划，密切监测 在成人，因为恶化风险的增加，不建议完全停 用ICSA DA1. From British Guideline on the Management of Asthma, BTS Asthma Guidline 2012. 2.中华结核和呼吸杂志2008，31（3）2008 中国2012 英国ICSICSICS3960每天一次I
11、CSLABA0 3 6 9 0 3 6 9 LABAICS降级治疗期间如何维持哮喘控制？降级治疗期间如何维持哮喘控制？ 联合治疗达到哮喘控制后的减量方案选择联合治疗达到哮喘控制后的减量方案选择一项为期24周，多中心、随机、双盲（1224周）、平行组 对照研究入选病例641例，1280岁；诊断哮喘6个月；在以往6个 月仅接受ICS治疗；基线平均FEV1为预计值的70.4；导入 期最后7天中 4天哮喘症状评分2分，提示哮喘控制不佳研究分为2个阶段，第一阶段为开放期（即通过联合治疗达 到哮喘控制），第二阶段为双盲期（即减量阶段）Bateman ED et al. Allergy Clin Immun
12、ol 2006;117:563-70降级治疗：联合治疗比单用降级治疗：联合治疗比单用ICSICS使更多使更多 患者维持哮喘控制（良好控制）患者维持哮喘控制（良好控制）141618202224氟替卡松 250 bid沙美特罗/氟替卡松 50/100 bid02040608010024681012哮喘得到良好控制的受试者百分比(）4周哮喘控制评价周68%开放期沙美特罗/氟替卡松 50/250导入双盲期Bateman ED et al. Allergy Clin Immunol 2006;117:563-70141618202224氟替卡松 250 bid沙美特罗/氟替卡松 50/100 bid02
13、040608010024681012哮喘得到完全控制的受试者百分比（）4周哮喘 控制评价周开放期沙美特罗/氟替卡松 50/250入选双盲期降级治疗：联合治疗比单用降级治疗：联合治疗比单用ICSICS使更多使更多 患者维持哮喘控制（完全控制）患者维持哮喘控制（完全控制）Bateman ED et al. Allergy Clin Immunol 2006;117:563-70检索1492篇文献，5篇符 合纳入标准降级治疗中首先撤除 LABA，AQLA降低0.32 ，ACQ增0.24 ，无症状 天数减少9.15%，由于哮 喘失控而退出试验的风 险比3.27因例数太少、随访时间 太短无法反映急性发作
14、 风险结论：使用ICS/LABA治 疗的成人哮喘过早停用 LABA可导致哮喘控制 不佳。Jan L. Brozek,et al. Arch Intern Med.2012;172(18):1365-1375.减量前间接AHR测定阳性是ICS减量失败的预测因子ICS减量前以甘露醇测定AHR值的KM生存曲线虚线：AHR(-) 实线：AHR（+）Am J Respir Crit Care Med 2001;163:406-12 对26例曾有一次ICS降级成功和降级失败的受试者进行分析发现，后 者降级治疗之前AHR值（甘露醇）和诱导痰嗜酸性粒细胞比例更高。Am J Respir Crit Care M
15、ed 2001;163:406-12轻度哮喘是“沉默的大多数”治疗不足的问题非常普遍每日一次ICS的疗效和安全性得到大多数临床研究的证实OPTIMA 研究 1年 ICS 降低急性发作从 0.77/年到 0.26 /年；控制不良天数 14% 到 7%, 夜间症状 7% 到 2%START研究 3年 ， ICS 降低急性发作从 34% 到 20% ，急诊降低从4% 到 2%OByrneOByrne：轻度持续性哮喘仍需要每日吸入：轻度持续性哮喘仍需要每日吸入ICSICSOByrne PM. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:410-416复习172个RCT，7项 符合纳入标准。结果显示停用ICS的 患者急性发作的RR 为 2.35（平均随访27 周），FEV1 降低130 mL ，晨间PEF降低 18L/m，症状积分增 加0.43 SDs。Matthew A. Rank,et al.J Allergy Clin Immunol 2013;131:724-92015G
