非甾体抗炎药NSAIDs的现状与进展

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1、非甾体类抗炎药(NSAIDs)的 现状与进展中国药科大学 于锋非甾体类抗炎药的现状 关节炎是100多种关节疾病的统称，它引 起关节疼痛、肿胀和关节及其连接组织 的活性受限，甚至丧失关节功能。它包 括骨关节炎（Osteoarthritis，OA）、类 风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis， RA）、强直性脊柱炎等，其治愈率很小 ，致残率相对较高，而且发病相当普遍 。 以美国为例，估计有4000万人患有致残 率很高的各类关节炎；每年新发病例估 计为1020万。 在我国，骨关节炎发病率亦很高，约占 人口的10%，50岁以上的人口中发病率 更是高达6070%。65岁的老年人中， 70

2、%有OA症状，在这些OA患者中， 46%严重丧失关节功能以及劳动力。 目前在国内市场，骨关节病药品主要有 以下特点： 占有骨性关节炎治疗药物主要份额的是非甾 体抗炎类药物； 非甾体抗炎药物品种、品牌繁多； 市场份额主要集中于少数品种和品牌。 非甾体类抗炎药物(NSAIDs)改变病情的抗风湿药(DMARDs) 皮质激素(SAIDs)关节内皮质甾体注射自我管理：休息、运动骨科或外科治疗风湿性疾病治疗的原则膜磷脂花生四烯酸PLA2NSAIDsPGI2，PGE2，F2，TXA2SCOX-2 inhibitorsCOX-2COX-1脂氧化物白三烯 (LTx)LOX皮质激素骨关节炎和类风湿性关节炎治疗的常

3、用药物 非甾体抗炎药（NSAIDs）：是一类具有抗炎与镇痛作用的药物，可以改 善风湿性疾病症状并可以有效缓解疼痛。 NSAIDs通过抑制环氧化酶(COX)的活性阻断 花生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓 素A2（TXA2）而发挥药理作用。 COX-1诱导产生的前列腺素主要起生理和保护 功能，如维持胃肠道黏膜的完整性、调节肾血 流量和血小板功能； COX-2主要在巨噬细胞、纤维母细胞、软骨、 内皮及表皮细胞中表达，在基础状态下水平极 低，一旦受细胞因子或内皮素刺激，其表达量 会数十倍增长，产生前列腺素参与炎症反应。 改变病情的抗风湿药(DMARDs)：可以延缓关节破坏和减少功能损失。 DMA

4、RDs起效通常较慢（4周至3月），而且作 用机制不同。不良反应相对常见，但是不良反 应的发生率可能与NSAIDs相似。 药物有氯喹和羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、金复 合物、D-青霉胺、甲氨碟呤、来氟米特等。 肾上腺皮质激素(SAIDs)：在某些情况下仍然用于治疗炎性关节炎如 RA。有研究显示7.5mg/d强的松能有效地减慢 RA关节破坏的速度。 有较多不良反应。 生物制剂 作用于主要组织相容性复合物/T细胞受体的 分子，针对参与炎性反应细胞的分子，及影 响细胞因子的分子（如白细胞介素1（IL-1 ）受体拮抗剂、肿瘤坏死因子（TNF） 、TNF受体融合蛋白、干扰素、IL-6、IL -10、IL-4）。

5、 可用于治疗严重的多种DMARDs无效RA。 不良反应包括感染（尤其是结核，真菌和细 菌脓毒症）、狼疮样综合症以及脱髓鞘病变 。 如TNF生物反应调节制剂etanercept和 infliximab。NSAID发展史桃金娘 科植物 ：古埃 及用干 叶子煎 药涂于 背部和 腹部， 缓解子 宫疼痛 白杨木树 皮/柳树 皮：希腊 人用其阳 树皮提取 物治疗眼 疾；咀嚼 柳树皮提 取物缓解 分娩疼痛 和退热 1763，英格兰 Edward Stone发现 柳树皮中起镇痛作 用的苦味物质水杨 苷1830, 德国设法从柳树 皮中提取了水杨苷1860, 德 国Kolbe和 Lautemann 合成了苦 味水

6、杨酸1875, 德 国拜耳 Hoffman 合成美 味乙酰 水杨酸1893, 扑热息痛 首次用于药物1897,Hoffman和Dressler从 柳树皮中分离出活性成 分合成乙酰水杨酸1899, 阿 司匹林 (A(乙酰) spirin ( 柳树所 属树种)1933, Goldblatt 开始试图 揭示 作用机理1949, 保泰松1950, FDA 批准 扑热 息痛1963, 消炎痛1960s, Harry Collier认为 ， 阿司匹林及 其它相关药 物“抑制了某 些细胞机制”1969, Piper和John Vane：前列腺素 的产生和阿司匹 林作用机制之间 的相关性1967, 布洛芬19

7、71, John Vane： NSAID通过抑制环氧 化酶而抑制前列腺素1974, 萘普 生1976, 双 氯芬酸钠1988 Cox-11992, Cox-21999, 赛来 昔布 （1）各种羧酸类：阿司匹林、双氯尼酸、甲氯尼酸、甲氯 灭酸钠(扑热息痛)。 （2）丙酸类：布洛芬、酮洛芬、芬必得。 （3）苯乙酸类：双氯芬酸(扶他林、戴芬、英太青、奥湿克 、迪克乐克)。 （4）奈乙酸类：奈普生。 （5）吲哚乙酸类：吲哚美辛(消炎痛)、舒林酸(奇诺力)、阿 西美辛(优妥)。 （6）吡咯酸类：托美汀。 （7）吡唑酮类：保泰松。 （8）苯丙噻嗪类：炎痛昔康。 （9）苯基烷酮类：奈丁美酮(瑞力芬)。 （1

8、0）烯醇酸类：美洛昔康(莫比可)。 （11）磺酰苯胺类：尼美舒利(美舒宁)。 （12）昔布类：罗非昔布(万络)、塞来昔布(西乐葆)。 NSAIDs根据化学结构不同的分类：根据对COX抑制作用将NSAIDs分类：(1)非特异性COX抑制剂(NSCOXI)：大部分传统的NSAIDs属于这一类。它们对COX -1和COX-2均有明显的抑制作用，既有较强的抗炎 镇痛作用，也有较明显的胃肠道副作用。 (2)特异性COX-1抑制剂(SCOX-1I)：小剂量的阿司匹林主要是针对COX-1的，而不 是针对COX-2的，因此临床上主要是将其用于抑制 血小板聚集、防治心脑血管缺血性病变的。(3)倾向性COX-2抑

9、制剂(PCOX-2I)：主要是美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮和依托度 酸。这类药物在常规剂量时，主要是抑制COX-2， 对COX-1的作用甚弱，胃肠道的不良反应较少；但 当大剂量时，也会抑制COX-1，并产生较明显的胃 肠道不良反应。 (4)特异性COX-2抑制剂(SCOX-2I):目前主要是指塞来昔布和罗非昔布。这类药物在 使用较大治疗剂量时，也主要是抑制COX-2，而几 乎不抑制COX-1，因此胃肠道的不良反应较少。 各种NSAIDs对COX-1和COX-2的抑制程度NSAID类型对COX-2的选择性 COX-2选择性抑制剂罗非昔布80 美洛昔康11 塞来昔布9 非选择性NSAIDs双氯芬酸

10、4 布洛芬0.4 萘普生0.3 吲哚美辛0.2人全血测定COX-2与COX-1 80%抑制浓度比值抗炎药的适应证 各种炎性关节炎 软组织风湿病 运动性软组织损伤 癌性疼痛 牙痛 痛经 术后疼痛 发热 其他 预防心脑血栓降低肠癌发生类风湿性关节炎与前列腺素(PG)囊腔 狭窄骨/软 骨损伤外界刺激自身细胞标识改变炎症 激活前列腺素(PG)合成血管通透性增加红肿刺激神经末梢 痛滑膜 炎症肿胀 的关 节囊NSAIDs的不良反应 胃肠反应：对胃肠道黏膜的直接损伤 肝、肾毒性 心血管：心肌梗塞 血液：血栓形成、血细胞减少 过敏反应 神经系病变 其他RA 患者溃疡检出率(12ws, %)药品名称给药方案溃疡

11、检出率塞来昔布100mg 2/日6.0200mg 2/日4.0萘普生500mg 2/日26.0安慰剂4.0OA 患者溃疡检出率(5mm,12ws, %)药品名称给药方案溃疡检出率罗非昔布25mg 1/日1.850mg 2/日5.5布洛芬26.0安慰剂8.2关节炎患者溃疡检出率(%)药品名称例数溃疡检出率美洛昔康(莫比可)46350.10萘丁美酮(瑞力芬)449353030 溃疡率%20nap,pla 高血压易见罕见易见 水肿易见罕见易见 严重事件可见罕见可见* 兼有另两类优点，少有另2类缺点。保护生理 少抑生理未及病理 也抑病理疗效未增 疗效较好SCOX-2I 单向 双向 PCOX-2I总SE

12、未减 SE较少 抑制病理 多抑病理损伤生理 少抑生理NSAID疗效较好，SE较多生理病理COX-1COX-2病理生理非甾体抗炎药的研究进展 1对环氧化酶(COX)的新认识 过去认为COX-1是一种结构酶，与维持某些器 官如胃和肾的生理功能有关。 COX-2是一种诱导酶，在受到炎症因子的刺激 时，酶活性显著升高，促使体内大量合成致炎 物质PGs，加剧炎症反应，并导致局部或全身 疼痛肿胀发热以及运动障碍。目前认为： COX-1不仅是结构酶，也是诱导酶，它参与炎 症并有加重炎症的作用。 COX-2则不仅是诱导酶，同样也是结构酶，如 肾脏、胃肠和脑在生理状态下均有COX-2的存 在。 所以在使用NSA

13、IDs药物时，会导致胃肠道的 不良反应，有的会增加心血管意外、肾功能受 损和下肢水肿等危险。 COX-1和COX-2在人体内的功能是互相重叠的 。COX-1(结构酶?) 内环境稳定 保护胃肠粘膜 (PGE2，I2) 调节血小板聚集 (PGI2，TXA2) 肾血流量 (PGI、 E) 调节外周血管阻力 (PGI2)COX-2(调节酶?) 病理性：炎症、疼痛 、发热、异常调节增 殖 组织修复 生理性：生殖、肾功 能、胃保护、心血管 、其他 发育：肾 抗炎(1) COX与炎症： 在类风湿关节炎患者的滑膜组织可测出COX-1 和COX-2。 敲出COX-2基因的鼠经炎症刺激同样可出现炎 症反应。 敲出

14、COX-2基因的鼠发现对COX-2有选择性抑 制作用的药物在达到抑制COX-1的剂量时， 才显著的减少炎症，而与COX-2抑制无相关 性 (allace等,1998年)。 炎症组织中绝大多数的前列腺素是由COX-1衍 化的。 (Gretzer等，1998年) 这些资料说明: COX-1参与炎症并有加重炎症 的作用。 (2) COX与胃肠： 鼠急性胃黏膜损伤有高水平COX-2 mRNA表达 ，而使用选择性COX-2抑制剂将导致延迟溃疡 愈合。 在结肠炎患者身上发现，结肠上皮细胞的COX -2上调,并在活动期患者明显高于非活动期患者 ，而在COX-1的表达在2者无区别。 在结肠炎大鼠模型中应用标准

15、的NSAIDs和特 异性COX-2抑制剂，都可增加黏膜损伤并增加 与穿孔相关的死亡率(Reuter等，1996年)。试验证明, 在重度溃疡鼠模型中COX-2有助于 黏膜防御(Nakatsagi等，1996年)。 在胃的所谓“适应性环化防御”应答中, COX-2 起关键作用(Gretzer，1998年)。 以上资料证明，COX-2也是在正常胃肠组织表 达的结构酶，对维护黏膜完整性发挥重要作用 。 (3) COX与肾： 人和动物的肾生来就有COX-1和COX-2表达。 在新生鼠的肾单位和膀胱有高水平COX-2，并 参与肾的发育。 敲除COX-1基因的新生鼠无肾异常,而敲除 COX-2基因的新生鼠和成年鼠肾明显发育不良 、功能性肾单位