《新版GMP质量管理体系培训》由会员分享，可在线阅读，更多相关《新版GMP质量管理体系培训（108页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、- 海南海口201108新版GMP质量管理体系培训1内容27日上午 肖志坚n新版GMP特点概述 n风险 管理n无菌附录 27日下午 华蕾nGMP认证检查 （包括自检）n变更控制n微生物室管理 28日 季铁军n 固体制剂n偏差n年度质量回顾2肖志坚新版GMP特点概述 3要点n质量管理体系n注重与注册法规的衔接n引入质量受权人，强调人员资质 要求n引入风险 管理理念n新增委托加工/检验 的要求n无菌附录1在硬件和软件上要求提升很高4什么是质质量管理体系？n为保证产品、过程或服务满足质量要求，把企业 的组织机构、职责和权限、工作方法和程序、技术 力量和业务活动、资金和资源、信息等协调统 一 起来所形
2、成的一个有机整体，称之为企业的质量管 理体系。5FDA模式6质量保证(举例) 组织和人员 管理职责 审计/检查 风险管理 培训 文件管理 变更控制 不合规情况 可预见的偏差改正措施和预防措 施 投诉/不良事件 召回 产品处理 再加工/返工 验证 计算机相关体系 合同商管理7GMPICH Q10 药品质量管理系统药品研发商业化生产生命周期结束技术转移试验样品管理层职责工艺过程的表现及产品质量监控 纠正/预防措施 (CAPA) 变更控制 管理层审核质量管理系统 要素知识管理质量风险管理保证措施生产环节产环节 流程模式8质质量管理体系供应商管理API 制剂生产非无菌无菌包装QC 检验微生物检验和保
3、证QA 放行产品质量回顾，持续稳 定性考察 偏差管理 CAPA 变更控制风险风险 管理与注册法规规的衔衔接n至少21处提及n涉及从物料、工艺到成品放行n体现与注册的衔接9引入受权权人，明确人员职责员职责 和资质资质n企业负责 人n生产管理负责 人n质量管理负责 人n质量受权人10风险风险 管理n至少24处提及n目前GMP中仅引入概念，如何实施尚未有指 导原则11委托加工/检验检验n明确委托方和受托方的职责n适应委托加工/检验 的行业趋势12肖志坚质量风险管理 13本节内容n风险管理的背景n风险管理概念n风险管理在质量管理中的应用什么是风险n个人n是对预计损失的认识和情感的反应n技术术语n风险概
4、率X发生后的代价nICH Q9n出现坏结果的几率和严重程度的综合风险 VS 收益 低风险 高风险低收益高收益没劲!没那么便宜!没头脑!常识!风险管理n有什么风险?n从哪儿来? n对什么有影响?n严重程度怎样? n我们如何应对? 严重程度严重轻微 几率低 几率高 发生的可能性应急方案过程控制积极管理忽略风险管理的特点n很重要n很困难n不精确相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!为什么要风险管理?n业务,变化,人生风险无处不在 n帮助进行战略决策n决策的正确性n方法的正确性n帮助计划性n在充分认识风险的基础上进行有效的计划n实现合理的资源分配
5、n保证实施药品生命周期中的风险管理研究临床前 临床 上市质量ICH Q9安全有效 生产和销售GLPGCPGMPGDP生命周期中止为什么药品质量需要引入风险 管理的概念?nFDA 首开先河，2002年8月提出“科学的基于风险评估的产品质量管理理念”鼓励制药业采用最新科研技术的成果促进制药业应用现代的质量管理技术确保法规的检查是基于制药业最新的技术发展确保FDA的资源最大限度地发挥作用近二十年制药业环境的变化n日益增加的药品数量以及对公众健康的影响nFDA的法规检查数量呈下降趋势nFDA对规范产品质量的经验和教训的积累n制药科学和生产技术有了快速的发展n生物技术药物的出现和质量管理科学的发展新理念
6、的发展风险管理的应用程序风险回顾 风险评估风险评价 不接受风险控制风险分析风险消减风险确认事件的回顾风险的接受开始风险管理程序 风险管理的结果 风险评估的工具 风险信息的交流ICH Q9风险管理的应用范围流程材料设计生产销售病人设施在各个环节都能应用风 险管理的模式G.- Claycamp, FDA, June 2006新版GMP的要求n第四节 质量风险管理n第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中 采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进 行评估、控 制、沟通、审核的系统过程。n第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险 进行评估，以保证产品质量。n第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施
7、 、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应 。2627生产中的质量风险管理应用n验证n使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证 工作的范围和程度 （如分析方法、过程、设备 和清洁方法）n确定后续工作程度（如取样、监控和再验证 ）n对关键过 程步骤和非关键过 程步骤加以区分。n生产过 程中取样与检验n评估生产过 程中控制检验 的频率和程度（如：受控的情况下减少测 试）。n结合参数和实时释 放来评估和过程分析技术（PAT）的使用提供依据 。28质量管理中的质量风险管理应用n稳定性研究n结合ICH其它指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异（ 如：冷链管理）带来的对产品质量的影响。n偏差和超标结果
8、n确定偏差和OOS的严重程度，确定可能的根本原因和纠正 措施，并对受影响的产品进行评价n再试验期/失效期n对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行 评估。29主要的风险风险 管理工具n基本的风险 管理的简明方法n流程图n检查 表n过程图n因果分析图n失效模式与影响分析（FMEA）n失败模式，影响和关键点分析（FMECA）n过失树枝分析（FTA）n危害源分析和关键控制点（HACCP）n危害源可操作性分析（HAZOP）n初步危害源分析（PHA）n风险评级 和过滤n支持性统计 学分析工具30质量风险管理工具：流程图n用图表现一个过程n在选择步骤断开流程图图活动动开始 判断结结果活动动活动动N
9、oYes31质量风险管理工具：检查表n呈现有效信息、清晰的格式n可能完成一个简单 的列表检查检查 表 失控工艺调查 常见问题是 否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法？是 否 是否不同的方法由不同人使用？是 否 是否环境影响了工艺？例如温度、湿度是 否 是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损是 否 是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？是 否 工艺输入是否有变更？是 否 是否人员疲劳影响工艺？32RNP: 风险优 先数质量风险管理工具： 失效模式与影响分析（FMEA）工 艺 步 骤潜 在 失 效 模 式潜 在 失 效 影 响严 重 性潜 在 原 因发 生 概 率现 有 控 制可 控 制 性
10、优 先 数职 责 与 目 标 日 期采 取 措 施 后严 重 性发 生 概 率可 检 测 性风 险 优 先 性应用领域：风险优 先划分风险控制活动效果监控设备与设施分析制造工艺来识别高风险步骤或关键参数33FMEA矩阵法风险因素发生几率严重程度可预知性各种原辅料 微生物状况3513X5X115中等风险中间产品存 放时间1511X5X15低风险低风险： (18), 中等风险 (836) ，高风险 (36125). 34质量风险评估功能或 需求潜在 问题结果 或危害s分类原因o现行 措施DRPN改进措施责任原材料各种 原辅 料微 生物 状况微生物负 荷超标5中等物料微生 物限度不 合格3增加 物料
11、 微生 物限 度标 准115物料 存放中间 产品 存放微生物负 荷超标5 中等存放时限 或条件不 能满足产 品需要1存放 时限 验证SOP规 定存 放时 间15应用示例1.口服制剂的微生物限度检查2.工厂停电应对方案3.偏差分级4.验证5.项目实施风险评估就像。最薄弱的环节不再是问题。机遇和优势n鼓励透明决策n使决策更科学n帮助交流n多方面团队合作n赢得各方的信任n采用预防措施n主动控制风险n共享知识n行为改变n更好理解风险决策n接受风险肖志坚新版GMP 无菌附录及无菌工 艺验证 38无菌药品修订重点n无菌药品附录n篇幅：约1 万多字，与WHO、欧盟相近n使我国洁净级别的划分与国际标准一致n增
12、设了“吹-灌-封及隔离操作技术”二章n培养基模拟试验取国际统一的标准n明确无菌生产轧盖要求n强化了无菌生产的全过程监控n为实施国际化标准，保证安全用药创造条件39邓海根 对新版GM要求的理解洁洁区的划分 40洁净级别悬浮粒子最大允许数/米3 静态动态 Grade0.5m5.0m0.5m5.0m A3 520203 52020 B3 52029352 0002 900 C352 0002 9003 520 00029 000 D3 520 00029 000不作规定 不作规定 A、B级区的粒子分级标准n目前 ISO 14644 “洁净室和相关控制环境”是国际标准nEU，FDA，PIC/S，WHO
13、修订稿均采用其分级方法 n我们应遵循现行国际标准，采用相同的分级限度值，5m粒 子限度29来源于 ISO14644 中的分级公式：Cn=10N (0.1/D)2.08 , Cn是限度值，N是级别，D是粒径，即对于ISO 5级，按5m粒子计算：105 (0.1/5)2.08 = 29.3ISO 级别最高允许粒子计数值（粒子数/立方米） 0.5 m5m ISO 5级3 52029 ISO 7级352 0002930 ISO 8级35 20 00029 30041为什么A级区 5m粒子限度是20？n是人为设置，以示与B级区的区别，ISO14644允许设置中间级 别；相当于ISO4.8级洁净级别悬浮粒
14、子最大允许数/米3 静态动态 Grade0.5m5.0m0.5m5.0m A3 520203 52020 B3 52029352 0002 900 C352 0002 9003 520 00029 000 D3 520 00029 000Not definedNot defined42洁净区划分和监测n两者不同n划分：nISO 14664 规定了级别限度和三个测试状态，由 各个应用领域自己规定分级方法和测试状态nEU 附录一规定，在静态和动态下测试，必须达 到各自状态下的限度标准n监测：n针对生产活动n用风险评估决定取样位置、取样时间和取样量43FDA不要求静态测试？n此说法是一种误解nFDA
15、“无菌生产指南”第5页第一段：“洁净区内的控 制参数应由确认过程中所获得的微生物及微粒数据 来考核和确定。洁净厂房的初始验证至少包括空态 、静态条件下对空气质量的评估意见。厂房的确认 及级区的划分应十分注重动态条件下获得的数据（ 即设备运行、有人员在生产现场进行操作），这点 非常重要。一个比较完善的无菌生产厂房的监控计 划，应能评估常规生产动态条件下达到规定的洁净 度标准。” 44WHO版本：n02年版GMP附录6n与03版EU附录1绝大部分相同n5um粒子（0 1 ），A级微生物 (10000如有1瓶污染，进行调查如有2瓶污染，调查并考虑再验证99培养基灌装失败后的调查n环境和人员监测数据n灭菌记录和设备校验记录n灌装区域清洁消毒记录n人员培训记录n高效过滤器完整性测试记录n压差记录n溶液除菌过滤器完整性测试记录n污染菌来源n丢弃的培养基灌装
