巨噬细胞活化综合征

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1、巨噬细胞活化综合征巨噬细胞活化综合征 (macrophage activation syndrome, MAS)(macrophage activation syndrome, MAS)中山大学附属第三医院中山大学附属第三医院 黄建林黄建林临床资料临床资料n n患者，女，患者，女，2828岁，因岁，因“ “发热、身目黄染发热、身目黄染2 2月余月余” ”入入 院院20102010年年8 8月月2020日。入院前日。入院前2 2月余出现发热，服用月余出现发热，服用 “ “头孢克洛、阿莫西林头孢克洛、阿莫西林/ /克拉维酸、扑热息痛克拉维酸、扑热息痛” ”后后 出现胸背部、面部及四肢皮疹，出现胸背

2、部、面部及四肢皮疹，1010天后出现身目天后出现身目 黄染并进行性加重。曾就诊澳大利亚当地医院黄染并进行性加重。曾就诊澳大利亚当地医院 ，1 1月内血红蛋白、血小板进行性下降，血红蛋月内血红蛋白、血小板进行性下降，血红蛋 白白35g/L35g/L、血小板、血小板301030109 9/L/L，肝功异常进行性加，肝功异常进行性加 重，总胆红素重，总胆红素8001000umol/L8001000umol/L（以直接胆红素（以直接胆红素 为主）、白蛋白为主）、白蛋白20g/L20g/L，出凝血时间延长，出凝血时间延长， INR5INR5，“ “胆酶分离胆酶分离” ”现象。现象。临床资料临床资料n n

3、骨髓中可见嗜血巨噬细胞；肝穿刺活检示骨髓中可见嗜血巨噬细胞；肝穿刺活检示 单纯性小叶中央型胆汁淤积症，无明显肝单纯性小叶中央型胆汁淤积症，无明显肝 细胞坏死；细胞坏死；抗抗ANA +ANA +（1:51201:5120）、抗、抗 SSA/RoSSA/Ro抗体抗体+ +、抗、抗RNPRNP抗体抗体+ +；铁蛋白；铁蛋白 71076ug/L71076ug/L。该院予甲强龙。该院予甲强龙1g1g冲击冲击3 3天后强天后强 的松的松50mg/d50mg/d维持，患者发热、皮疹稍缓维持，患者发热、皮疹稍缓 解，血象、肝功能无进一步恶化。解，血象、肝功能无进一步恶化。n n骨髓增生活跃，红系比例增高，伴病

4、态造骨髓增生活跃，红系比例增高，伴病态造 血，血小板偏少，可见吞噬血细胞现象。血，血小板偏少，可见吞噬血细胞现象。 临床资料临床资料n n随后回国于我院进一步诊治。入院后相关随后回国于我院进一步诊治。入院后相关 检查排除了感染性、肿瘤性因素，血红蛋检查排除了感染性、肿瘤性因素，血红蛋白白70g/L70g/L、血小板、血小板901090109 9/L/L，总胆红素，总胆红素 600800umol/L600800umol/L（以直接胆红素为主），（以直接胆红素为主）， INR 1.4INR 1.4，抗，抗ANA +ANA +（1 1：31203120）、抗）、抗 SSA/RoSSA/Ro抗体抗体-

5、 -、抗、抗RNPRNP抗体抗体+ +，骨髓形态，骨髓形态 学可见嗜血巨噬细胞。既往史：学可见嗜血巨噬细胞。既往史：2 2年前常年前常 规体检发现抗规体检发现抗ANA +ANA +（1:12801:1280）。）。n n初步诊断为初步诊断为自身免疫性疾病引起的自身免疫性疾病引起的MASMAS、胆管消失综合、胆管消失综合 征征n n既往已有非特异性自身抗体阳性，考虑既往已有非特异性自身抗体阳性，考虑MASMAS继发于风湿继发于风湿 性疾病性疾病n n治疗期间发生下消化道大出血二次，上消化道大出血一治疗期间发生下消化道大出血二次，上消化道大出血一 次，肺部真菌感染次，肺部真菌感染n n曾给予曾给予

6、n n甲强龙甲强龙n n丙球丙球n n骁悉、环孢素骁悉、环孢素n n人工肝血浆置换术人工肝血浆置换术n n免疫吸附治疗免疫吸附治疗n n间充质干细胞移植间充质干细胞移植概念概念n n巨噬细胞活化综合征巨噬细胞活化综合征(macrophage activation (macrophage activation syndrome, MASsyndrome, MAS) )是一种凶险的急症，可以并发于是一种凶险的急症，可以并发于 多种风湿性疾病多种风湿性疾病 , ,尤其是全身型幼年特发性关节尤其是全身型幼年特发性关节 炎炎 ( systemic onset juvenile idiopathic ar

7、thritis, SOJIA)( systemic onset juvenile idiopathic arthritis, SOJIA) 。n n一个严重危及生命的风湿性疾病一个严重危及生命的风湿性疾病并发症并发症n n该病起病急、该病起病急、 进展快、进展快、 影响全身多个器官系统影响全身多个器官系统 ，如未及时诊断及积极治疗，往往预后较差，如未及时诊断及积极治疗，往往预后较差n n提高对该病的认识，重视对该病的认识非常重要提高对该病的认识，重视对该病的认识非常重要 。对对 MASMAS概念及本质的认识仍然需提高概念及本质的认识仍然需提高n nSOJIASOJIA可以并发急性的肝功能损害、

8、可以并发急性的肝功能损害、 严重的神经严重的神经 系统表现、系统表现、 血液系统受累及易出血现象血液系统受累及易出血现象n n以前认为以前认为MASMAS的表现是疾病本身的表现，药物引的表现是疾病本身的表现，药物引 起的肝毒性，恶性组织细胞病等。未认识到起的肝毒性，恶性组织细胞病等。未认识到MASMAS 的本质，也没有行之有效的治疗方法，因此的本质，也没有行之有效的治疗方法，因此病死病死 率较高率较高。n n直至直至 19931993年，年，StephanStephan等报道了等报道了 4 4例患者并命名为例患者并命名为 MASMAS。此后。此后 ，MASMAS这个概念逐渐被风湿病学界所这个概

9、念逐渐被风湿病学界所 认识和接受认识和接受n nMASMAS的报道愈来愈多，但对的报道愈来愈多，但对 MASMAS概念及本质也非概念及本质也非 常局限常局限病名的由来病名的由来n n19761976年年 BooneBoone在在 ACRACR年会上首次描述了年会上首次描述了SOJIASOJIA死于肝功能死于肝功能 衰竭衰竭 , ,这是最早的儿童风湿性疾病合并这是最早的儿童风湿性疾病合并 MASMAS的描述。的描述。n n19851985年年 HadchouelHadchouel等首次报道了等首次报道了 7 7例例SOJIASOJIA病程中出现类似病程中出现类似 MASMAS的临床表现的临床表现

10、n n19931993年年 StephanStephan等提出等提出“ “ 巨噬细胞活化综合征巨噬细胞活化综合征 ” ” 的概念的概念 , ,自自 此此 MASMAS的名词被广泛应用于慢性风湿性疾病所发生的噬的名词被广泛应用于慢性风湿性疾病所发生的噬 血细胞综合征血细胞综合征 ( (hemophagocytichemophagocytic syndrome, HPS) syndrome, HPS) n nHPSHPS又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 ( (hemophagocytichemophagocytic lymphohistiocytosislympho

11、histiocytosis, HLH), HLH)。n n19971997年年 FavaraFavara开始提出开始提出 MASMAS是属于继发性的是属于继发性的 HLHHLH。病名的由来病名的由来n nHLHHLH分为原发性和继发性分为原发性和继发性n n原发性原发性 HLHHLH是家族性的是家族性的n n继发性继发性 HLHHLH分为病毒感染相关、分为病毒感染相关、 肿瘤相关、肿瘤相关、 风湿病相关，风湿风湿病相关，风湿 病相关的病相关的 HLHHLH就是就是 MASMASn n在诊断在诊断MASMAS时必须除外感染性疾病、时必须除外感染性疾病、 恶性病恶性病 ( (如白血病、如白血病、

12、淋巴瘤、恶性组织细胞病淋巴瘤、恶性组织细胞病 ) )n n并发于并发于 SOJIASOJIA的的 MASMAS，起病常常急骤，有时毫无预兆，起病常常急骤，有时毫无预兆， 突然发生，迅速进展。常常并发在疾病的活动期，但也可突然发生，迅速进展。常常并发在疾病的活动期，但也可 以在疾病的静止期，个别病例甚至是作为以在疾病的静止期，个别病例甚至是作为SOJIASOJIA的首发症的首发症 状状n nMASMAS除多发于除多发于 SOJIASOJIA以外，还可发生在其他风湿性疾病以外，还可发生在其他风湿性疾病 如系统性红斑狼疮、皮肌炎、川崎病和成人类风湿关节炎如系统性红斑狼疮、皮肌炎、川崎病和成人类风湿关

13、节炎 等等发病机制发病机制n n确切机制并不完全清楚，由于确切机制并不完全清楚，由于 MASMAS与与 HLHHLH在临在临 床表现上非常相似，所以目前大部分有关床表现上非常相似，所以目前大部分有关 MASMAS的的 发病机制的假说都源自发病机制的假说都源自 HLHHLHn n总得来说总得来说n nT T淋巴细胞和分化完好的巨噬细胞的淋巴细胞和分化完好的巨噬细胞的增生和过度活化增生和过度活化是是 HLHHLH和和 MASMAS发病的基础发病的基础 n n持续的过度增生可以造成持续的过度增生可以造成细胞因子细胞因子，如，如 TNF-TNF-、IL-1IL-1 、IL- 6IL- 6在在短期内的瀑

14、布样释放短期内的瀑布样释放 n n上述改变导致了上述改变导致了MASMAS的临床特征和实验室改变的临床特征和实验室改变n n如持续发热、如持续发热、 肝功能异常、全血细胞降低，肺、肾、脑等脏肝功能异常、全血细胞降低，肺、肾、脑等脏 器损伤和凝血功能异常和骨髓的改变器损伤和凝血功能异常和骨髓的改变临床表现临床表现 (1)(1)发热。发热。往往持续高热不退，不表现为往往持续高热不退，不表现为 SOJIASOJIA时的弛张热时的弛张热, ,多为稽留热，持续高热常多为稽留热，持续高热常 常是常是 MASMAS的首发症状。的首发症状。 (2)(2)肝脾增大肝脾增大, ,淋巴结增大淋巴结增大。增大程度各个

15、患者。增大程度各个患者 不同。不同。 (3)(3)肝功能急剧恶化肝功能急剧恶化。可以表现为恶心、。可以表现为恶心、 呕吐呕吐 ， 黄疸及肝酶在短期内迅速增高，程度可黄疸及肝酶在短期内迅速增高，程度可 达数千甚至过万个国际单位达数千甚至过万个国际单位 /L,/L,并可以出现并可以出现 肝脏其他代谢功能紊乱。肝脏其他代谢功能紊乱。临床表现临床表现 (4)(4)皮肤黏膜易出血表现皮肤黏膜易出血表现 可以表现为紫癜、可以表现为紫癜、 黏膜出血、消化道出血，也可能出现弥漫黏膜出血、消化道出血，也可能出现弥漫 性血管内凝血性血管内凝血 (D I C)(D I C)。 (5)(5)中枢神经系统功能障碍中枢神

16、经系统功能障碍 可以有嗜睡、烦可以有嗜睡、烦 躁、躁、 定向力障碍、定向力障碍、 头痛、头痛、 抽搐、抽搐、 昏迷。昏迷。 (6)(6)偶有肾脏、偶有肾脏、 肺脏及心脏受累肺脏及心脏受累。本病的临床特征类似于脓毒败血症本病的临床特征类似于脓毒败血症, ,或原发病或原发病 的复发。但疾病复发则表现为弛张热，而的复发。但疾病复发则表现为弛张热，而 非稽留热。非稽留热。实验室检查特征实验室检查特征(1) (1)外周血细胞减低外周血细胞减低 可以是白细胞减低、可以是白细胞减低、 贫贫 血、血、 血小板减低，一系或三系减低。血小板减低，一系或三系减低。 (2)(2)血清肝酶增高血清肝酶增高 ALTALT、 ASTAST、 GGTGGT等增高等增高 ，可有血胆红素增高。白蛋白减低，可有血胆红素增高。白蛋白减低(3)