抗精神病药物的安全性

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1、抗精神病药物的抗精神病药物的安全性安全性谭立文谭立文 博士博士 2003-11-282003-11-28精神病前期 精神病期 恢复期/残留期前驱症状 急性精神病 残留症状P. Mogary. 1997全病程的概念理想的抗精神病药物理想的抗精神病药物无副作用一种剂量防止复发迅速而全面的 改善精神症状EPSEPS剂量依赖性剂量依赖性 EPSEPSTDTD催乳素升高催乳素升高抗胆碱能作用抗胆碱能作用氯丙嗪氯丙嗪+ + + +甲硫达嗪甲硫达嗪+ +氟哌啶醇氟哌啶醇+ +氯氮平氯氮平0 0 0 00 0+0 0利培酮利培酮+低低0 0 奥氮平奥氮平+ + +低低 0 0 思瑞康思瑞康 低低+ +0 00

2、 = 0 = 缺乏缺乏; =; =最小最小; + =; + =轻度轻度; + =; + =中度中度; + =; + =重度重度低血压低血压镇静镇静体重增加体重增加+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 典型与非典型抗精神病药 不良反应的比较抗精神病药物的副作用抗精神病药物的副作用抗胆碱能副作用体位性低血压癫痫镇静作用转氨酶升高催乳素相关不良 反应血液学:粒缺等血栓栓塞2体重增加TDEPS糖尿病1After Casey D. J Clin Psychiatry 1996;57(11):405; 2Hgg S et al. Lancet 2000;3

3、55:11556;3WirshingDA et al. Biol Psychiatry 1998;44(8):77883Q-T间期延长抗精神病药物的副作用药物不良反应的类型药物不良反应的类型(1)(1)n n不良反应的发生是药物药理作用的延伸；不良反应的发生是药物药理作用的延伸；n n与剂量正相关；与剂量正相关；n n可预测；可预测；n n可预防；可预防；n n发生率高，死亡率低发生率高，死亡率低 n n不良反应的发生与药物药理作用无明显关不良反应的发生与药物药理作用无明显关 系；系；n n与剂量大小无关；与剂量大小无关；n n难预测；难预测；n n难预防（注意询问家族史、过敏史、用药难预防（

4、注意询问家族史、过敏史、用药 史有助于预防）；史有助于预防）；n n发生率低，死亡率高。发生率低，死亡率高。药物不良反应的类型(2)不良反应严重程度分类不良反应严重程度分类n n可危及生命的不良反应可危及生命的不良反应n n粒缺粒缺n n猝死猝死n n心血管不良反应心血管不良反应n n糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒n n可导致其它较严重的躯体疾病或后果的不良反应可导致其它较严重的躯体疾病或后果的不良反应n nTDTDn n肝功能异常肝功能异常n n诱发癫痫诱发癫痫n n体重增加体重增加n n催乳素相关不良反应：催乳素相关不良反应：有生育要求的女性患者有生育要求的女性患者n n糖尿病糖尿病不良

5、反应严重程度分类不良反应严重程度分类n n一般不良反应：影响生活质量及依从性一般不良反应：影响生活质量及依从性n n镇静作用镇静作用n n抗胆碱能不良反应抗胆碱能不良反应n nEPSEPSn n催乳素相关不良反应：其他患者催乳素相关不良反应：其他患者n n粒缺粒缺n n猝死猝死n n心血管不良反应心血管不良反应可危及生命的不良反应粒缺粒缺、氯氮平、氯氮平粒细胞缺乏发生率： 粒细胞缺乏发生率：1 12%2%前个月危险性最大 前个月危险性最大与氯氮平的剂量无关，发生速度很快与氯氮平的剂量无关，发生速度很快死亡率： 死亡率：1/10,0001/10,000、第一代药物及其他第二代药物、第一代药物及其

6、他第二代药物血液学危险发生率： 血液学危险发生率：1/15001/150025002500MeltzerMeltzer等，等，20002000氯氮平所致白细胞下降氯氮平所致白细胞下降n n金卫东等荟萃分析维思通与其它抗精神病药物比金卫东等荟萃分析维思通与其它抗精神病药物比 较的较的1717项研究项研究( (其中其中1111项对照药物为氯氮平项对照药物为氯氮平) )发现发现: :白细胞下降的例白细胞下降的例: : 氯氮平氯氮平: :6.7%6.7% 维思通维思通: :0.3%0.3%n n处理：处理：常规要求前常规要求前6 6个月每周查血一次个月每周查血一次金卫东等，山东精神医学，2001,Vo

7、l.14, No.2, 78-83猝死猝死n n华于静华于静( (苏州广济苏州广济) )：8 8例，例，25175mg/d25175mg/d，平均，平均150mg/d150mg/d， 25692569岁岁n n董淑杰董淑杰( (黑龙江三院黑龙江三院) )：3 3例酒精中毒，例酒精中毒，100mg/d100mg/d，数小时，数小时11 天，突昏迷，心率快，死亡天，突昏迷，心率快，死亡n n傅金国傅金国( (万县万县) )：男女各：男女各1 1，23/5323/53岁，岁，5 5天后天后2 2月后突倒地死亡月后突倒地死亡n n叶杰华：男叶杰华：男3838，75mg/d75mg/d，25mg/25m

8、g/晚，鼾声，晨晚，鼾声，晨5 5时突死亡，时突死亡， 窒息？窒息？n n张成华：男张成华：男40/5740/57，125375mg/d125375mg/d，突呼吸困难，死亡，突呼吸困难，死亡n n于宏伟于宏伟( (泰安复退泰安复退) )：男：男1 1女女1 1，35/2735/27岁，岁，300350mg/d300350mg/d，心跳，心跳 骤停骤停n n兰胜作兰胜作( (袁州袁州) )：男：男3636，食管分泌多，窒息突死，食管分泌多，窒息突死n n孙希昌孙希昌( (吉林六院吉林六院) )：2 2例，例，400450mg/d400450mg/d，嗜睡、共济失调，嗜睡、共济失调 、心率快、昏

9、迷、死亡、心率快、昏迷、死亡n n研究例数研究例数: : 维思通组维思通组135135例例; ; 氯氮平氯氮平152152例例n n方法方法: :服药后服药后1, 2, 4, 81, 2, 4, 8周进行周进行EKGEKG监测监测n n结果结果: :维思通对维思通对EKGEKG的影响明显低于氯氮的影响明显低于氯氮 平平: :n n窦速窦速: : 维思通维思通5.88% ; 5.88% ; 氯氮平氯氮平43.75%43.75%n nT T波改变波改变: : 维思通维思通1.48%; 1.48%; 氯氮平氯氮平11.84%11.84%n n总的异常例次总的异常例次: : 维思通维思通68/540(

10、12.4%); 68/540(12.4%); 氯氮平氯氮平363/628 (56.3%)363/628 (56.3%)-孟庆珍著对心电图的影响n nTDTDn n肝功能异常肝功能异常n n诱发癫痫诱发癫痫n n体重增加体重增加n n催乳素相关不良反应催乳素相关不良反应n n糖尿病糖尿病可导致其它较严重的躯体疾病 或后果的不良反应TDTD发生率发生率1年中TD发生率 (%)Mean age 40 yearsCsernansky JG, et al. N Engl J Med 2002;346:1622维思通与氟哌啶醇安全性肝功能安全性肝功能病患比例 GOT/GPT status9.4% 90 I

11、U/L2.1% 200 IU/L0.2% 400 IU/La.至峰值的平均时间为28天 1. Beasley, Psychopharmacology(Berl) 1996;124:159-1674. Tollefson, Am J Psychiatry 1997;154:457-4652. Beasley, Neuropsychopharmacology 1996;14:111-1235. Beasley, J Clin Psychiatry 1997;58(suppl 10):13-17 3. Beasley, Eur Neuropsychopharmacol. In press6. 喹硫平

12、II期临床报告奥氮平治疗期间出现暂时性的肝转酶(GOT/GPT) 上升15，a 的比例(N=2075)喹硫平治疗期间出现暂时性的肝转酶(sGPT/ALT) 上升的比例610.5%诱发癫痫诱发癫痫、氯氮平、氯氮平日量 日量300300毫克以下： 毫克以下： 1%1%日量 日量300300毫克毫克-600-600毫克： 毫克： 2.7%2.7%日量 日量600600毫克以上： 毫克以上： 4.4 %4.4 %、利培酮、奥兰扎平、色汀度、利培酮、奥兰扎平、色汀度与安慰剂相似 与安慰剂相似Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62Casey DE. J Cli

13、n Psychiatry 1997;58:S55-62精神分裂症患者体重增加精神分裂症患者体重增加 可能产生的后果可能产生的后果n n导致心血管疾病导致心血管疾病, , 死亡率增加死亡率增加n n增加某些癌症的危险性增加某些癌症的危险性n n造成心理社会负担造成心理社会负担n n影响治疗依从性影响治疗依从性n n增加患糖尿病的危险性增加患糖尿病的危险性抗精神病药物抗精神病药物所导致的体重增加所导致的体重增加P = placebo; ZIP = ziprasidone; CPZ = chlorpromazine; OLZ = olanzapine; CLZ = clozapine. Source

14、s: Allison DB et al, CINP. 1998. Allison DB et al. Am J Psychiatry. 1999;156:16861696.Weight Gain (kg)治疗治疗1010周时体重增加的荟萃分析周时体重增加的荟萃分析101235PZIPCPZOLZRIS4CLZHAL一项汇集80个研究、30000患者的荟萃分析结果、与漏斗结节系统、与漏斗结节系统D2D2受体被阻滞有关受体被阻滞有关、程度、程度重度：舒必利 重度：舒必利中度：利培酮、氯丙嗪 中度：利培酮、氯丙嗪轻度：奥兰扎平、喹硫平 轻度：奥兰扎平、喹硫平几无：氯氮平几无：氯氮平、治疗期间月经紊乱

15、、性功能障碍与之有关、治疗期间月经紊乱、性功能障碍与之有关高催乳素血症：典型与非典型药物高催乳素血症：典型与非典型药物催乳素相关不良反应催乳素相关不良反应n n催乳素水平升高与催乳素水平升高与D2D2受体相关受体相关, D2, D2受体是典型与非典型抗精神病药物受体是典型与非典型抗精神病药物的作用位点的作用位点n n催乳素水平与临床表现并不完全一致催乳素水平与临床表现并不完全一致n n提示提示n n催乳素水平升高是抗精神病药物共同需要面对的问题催乳素水平升高是抗精神病药物共同需要面对的问题所有第二代抗精神病药物均可引起，如奥氮平所有第二代抗精神病药物均可引起，如奥氮平* *、奎硫平、奎硫平 、利培酮、氯氮平、利培酮、氯氮平 、齐、齐哌西酮哌西酮 ，利培酮相对更明显，利培酮相对更明显n n可能与剂量相关可能与剂量相关*Olanzapine package insert. Indianapolis, Ind: Eli Lilly and Company; 1999. Quetiapine