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1、刘新文北京大学医学部生物化学与分子生物学系第一节概述一、核苷酸的主要生理功能：合成DNA、RNA的原料，这是体内核苷酸最重要的功能。生物体的直接供能物质：ATP、GTP、UTP、CTP等。主要 为ATP某些核苷酸的衍生物是多种生物合成过程的活性中间物质: UDP葡萄糖是糖原合成的活性中间物质CDP甘油二酯 是甘油磷酸酯合成的中间活性物质等。环核苷酸cAMP与cGMP作为信息分子，参加物质代谢和生 理过程的调节。AMP是某些辅酶(NAD+、NADP+、FAD、辅酶A)的组成成 分。二、核苷酸的代谢动态核苷酸食物核酸生物合成组织核酸NTP组织核酸某些辅酶 活性中间物质 cAMP与cGMP 第二节核
2、苷酸的合成代谢 从头合成(de novo synthesis)途径：利用简单物质为原料， 经过一系列酶促反应（复杂过程），合成核苷酸。 补救合成(或重新利用，salvage pathway)途径：利用体内游 离的碱基或核苷（现成原料），经过比较简单的反应过程， 合成核苷酸。一、嘌呤核苷酸的合成代谢1、从头合成途径：从头合成是体内嘌呤核苷酸合成的主要 途径v原料：磷酸核糖、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2 及一碳单位 v部位：胞液 图1. 嘌呤环原料来源【记忆】“竹竿”（Gly）立中央，“谷子”(Gln)下面长， 二氧化碳“天”(Asp)上飘，“假仙”（甲酰）在两旁v 活性磷酸核糖形式：磷酸核
3、糖焦磷酸（PRPP）v 两个阶段：首先合成IMP，再由IMP转变成AMP与 GMPv 嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成的v在合成嘌呤核苷酸的过程中逐步合成嘌呤环v调节酶：磷酸核糖焦磷酸激酶、磷酸核糖酰氨氨基转 移酶 磷酸核糖酰胺转移酶催化的反应是嘌呤核苷酸合成的托管 步骤（committed step，关键步骤），AMP与GMP能够协 同抑制此酶的活性 2、补救合成：脑、骨髓等只能进行补救合成 自毁容貌症：完全缺少次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 （HGPRT） 二、嘧啶核苷酸的合成代谢1、从头合成途径 原料：磷酸核糖、天冬氨酸 、谷氨酰胺、CO2 部位：胞液 两个阶段：首先合成UMP，再由UMP转
4、变成CTP与 dTMP 胞嘧啶核苷酸的生成发生在三磷酸水平，由UTP转变为 CTP 先合成嘧啶环，再合成嘧啶核苷酸 调节酶：磷酸核糖焦磷酸激酶（PRPP合成酶）、氨甲酰 磷酸合成酶（CPS，位于细胞液中） 2、补救合成 原料：NDP（dTMP的直接原料为dUMP） 脱氧（还原）过程发生在二磷酸水平 dTMP的生成发生在一磷酸水平，但脱氧（还原）过程 仍然发生在二磷酸水平 三、脱氧核糖核苷酸的生成四、抗代谢物：竞争性抑制1、6巯基嘌呤（6MP）：次黄嘌呤（I）的类似物，抑制 HGPRT及嘌呤核苷酸的补救合成。在体内可转变为6巯基嘌 呤核苷酸，抑制嘌呤核苷酸的从头合成。2、5氟尿嘧啶（5FU）：胸
5、腺嘧啶的类似物，抑制胸腺嘧啶 核苷酸的合成。3、阿糖胞苷：胞苷的类似物，抑制dCDP的生成。4、氨甲蝶呤（MTX）：叶酸类似物，抑制四氢叶酸的合成 ，从而同时抑制嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的从头合成5、氮杂丝氨酸：Gln类似物，同时抑制嘌呤核苷酸和嘧啶核 苷酸的从头合成 第三节核苷酸的分解代谢一、嘌呤核苷酸的分解代谢1、分解代谢 最终产物：尿酸 关键酶：黄嘌呤氧化酶 代谢抑制剂别嘌呤醇 2、嘌呤代谢障碍导致的相关疾病痛风 痛风的机理：尿酸生成过量或尿酸排出过少。如：次黄 嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）不完全缺乏促使 嘌呤核苷酸过度生成 别嘌呤醇治疗痛风的机理：次黄嘌呤类似物，竞争性抑
6、 制黄嘌呤氧化酶；或转变为别嘌呤醇核苷酸，抑制嘌呤 核苷酸从头合成 二、嘧啶核苷酸的分解代谢 最终产物：氨基酸、CO2、NH3 U、C -Ala、CO2、NH3 T -氨基丁酸、CO2、NH3 （-Ala、-氨基丁酸均属于氨基酸） 食物核蛋白蛋白质 核酸（RNA及DNA）单核苷酸磷酸 核苷碱基 戊糖（或磷酸戊糖）胃酸胰核酸酶（核糖核酸酶，脱氧核糖核酸酶） （磷酸二酯酶）肠胰核苷酸酶 （磷酸单酯酶）核苷酶 （水解或磷酸解）天冬氨酸 谷氨酰胺 甘氨酸 CO2 一碳单位 磷酸核糖AMP IMP GMPR-5-P 5磷酸核糖PP-1-R-5-P 1-焦磷酸-5-磷酸核糖（PRPP）H2N-1-R-5-
7、P 1氨基5磷酸核苷（PRA）ATPAMPPRPP合成酶谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶（1） IMP的合成H2N-1-R-5-P 1氨基5磷酸核苷（PRA）H2C-NH2| + O=C-OH 甘氨酸NH2 H2C| O=CNH|R-5-P 甘氨酰胺核苷酸（GAR）GAR合成酶ATP，Mg2+NH2 H2C| O=CNH|R-5-P 甘氨酰胺核苷酸（GAR）NH H2C CHO| O=CNH|R-5-P 甲酰甘氨酰胺 核苷酸（FGAR）N5，N10-甲炔FH4 FH4转甲酰基酶NH H2C CHO| O=CNH|R-5-P 甲酰甘氨酰胺 核苷酸（FGAR）NHH2C CHO| HN=CNH|R-5-P
8、甲酰甘氨咪 核苷酸（FGAM）谷氨酰胺 谷氨酸ATP，Mg2+NHH2C CHO| HN=CNH|R-5-P甲酰甘氨咪 核苷酸（FGAM）HC N| | H2N-C CHN|R-5-P 5氨基咪唑核苷酸（AIR）ATP，Mg2+，K+AIR合成酶 -H2OHC N| | H2N-C CHN|R-5-P 5氨基咪唑核苷酸（AIR）O| N HO-C-C| CHH2N-CN|R-5-P 5氨基咪唑4羧酸 核苷酸（CAIR）CO2O| N HO-C-C| CHH2N-CN|R-5-P 5氨基咪唑4羧酸 核苷酸（CAIR）HOOC|H2C O| |HC-HN-C N| C HOOC | CHH2N-C
9、N|R-5-P 5氨基咪唑4琥珀酸甲酰胺 核苷酸（SAICAR）天冬氨酸 ATP，Mg2+合成酶HOOC|H2C O| |HC-HN-C N| C HOOC | CHH2N-CN|R-5-P 5氨基咪唑4琥珀酸甲酰胺 核苷酸（SAICAR）O|H2N-C NC| CHH2N-CN|R-5-P 5氨基咪唑4甲酰胺 核苷酸（AICAR）延胡索酸裂解酶O|H2N-C NC| CHH2N-CN|R-5-P 5氨基咪唑4甲酰胺 核苷酸（AICAR）O|H2N-C NC| CHO=C-N-CH N|R-5-P 5甲酰基咪唑4甲酰胺 核苷酸（FAICAR）N10甲酰FH4 FH4转甲酰基酶O|H2N-C N
10、C| CHO=C-N-CH H N|R-5-P 5甲酰基咪唑4甲酰胺 核苷酸（FAICAR）O|C N HN C| | CH HC CN N|R-5-P次黄嘌呤核苷酸（IMP）H2O环水解酶O|C N HN C| | CH HC CN N|R-5-PIMPHOOCCH2CHCOOH|NH|C NHN C| | CHHC CN N|R-5-PNH2|C N HN C| | CH HC CN N|R-5-P天冬氨酸 Mg2+GTP腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶延胡索酸腺苷酸代琥珀酸AMP（2）AMP和GMP的合成O|C N HN C| | CH HC CN N|R-5-PIMPO|C N
11、 HN C| | CHC C| N NO H |R-5-PXMPO|C N HN C| | CHC C| N NNH2 |R-5-PGMPNAD+ NADH + H+H2OIMP脱氢酶谷氨酰胺 谷氨酸GMP脱氢酶ATP激酶 AMP 激酶 ADPATP ATP ADPATP ADP激酶 GMP激酶 GDPGTP ATP ADPATP ADP2AMP、 GMP、IMPPRPP有活性，MW 133 000无活性，MW 270 000图9-6 PRPP酰胺转移酶的变构4.从头合成的调节ATP R-5-P PRPPPRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTPPRPP合成酶酰胺转移
12、酶+-图5-9 嘌呤核苷酸从头合成的调节IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPGTPATP-图9-5 嘌呤核苷酸从头合成的调节+（二） 补救合成途径（或重新利用）salvage pathway腺嘌呤 + PRPP AMP + PPi次黄嘌呤 + PRPP IMP + PPi鸟嘌呤 + PRPP 鸟嘌呤 + PPiAPRTHGPRTHGPRTAPRT：腺嘌呤磷酸核糖转移酶 HGPRT：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤核苷 AMP腺苷激酶ATP AMP1. 器官： 脑、骨髓3. 生理意义： 节省能量和原料 是脑和骨髓合成嘌呤核苷酸的唯一途径2. 原料：嘌呤碱（由红细胞从肝脏运输来）IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPGMP腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NH3NADP+NH3 NADPH图9-7 AMP、GMP、IMP的相互转变（三）嘌呤核苷酸的相互转变C N CC
