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1、上市后药品再评价反应停事件 上个世纪60年代 12000多例海豹畸形胎儿 促进1968年建立WHO国际药物监测合作中心近年来药物安全性重大事件 康泰克事件-（苯丙醇胺，PPA ） 拜斯停事件-（西立伐他汀，吉非罗齐） 龙胆泻肝丸-（关木通） 加替沙星-血糖不稳药物安全性重大信息 2004-12-9,CHMP-帕罗西汀与SSRI 2004-12，COX-2抑制剂与心血管事件塞来 昔布（，西乐葆）和罗 非昔布(万洛) 2005-1-25，诺华公司发出通告停止服用甲 硫哒嗪Melleril (thioridazine) 2005-1-27，甲氟喹宁 Mefloquine 罗格列酮 尼美舒利、西布曲明
2、本世纪我国严重药害事件的启示康泰克事件 1、危机前的状况 天津中美史克的康泰克自二十世纪九十年代 初进入中国市场以来成功占据了感冒药市场 40%份额，成为感冒药市场龙头老大，1999 年销售额达到7亿元。 2、危机初现 康泰克和其他一些感冒药中含有PPA成分，起收缩 血管作用，可以缓解鼻塞、留鼻涕等感冒症状，同 时因为它有抑制食欲的功效，在国外也被广泛用于 减肥药成分。美国耶鲁大学的一个医学研究小组经 过研究发现：过量服用PPA会使患者血压升高、肾 功能衰竭、心律紊乱，严重的可能导致因中风、心 脏病而丧生。该小组向FDA（美国药品和食品管理 局）提出了禁止使用PPA的建议。 3、危机降临 2年
3、月，部分媒体报道了国外关于 的消息，康泰克与PPA成为媒体和公众关注的焦点 。 中国政府出于谨慎考虑，决定暂停含PPA成分药物 的使用和销售。 年月日，中美史 克公司接到天津市卫生局传真，要求立即暂停制售 含成分的药物，康泰克和康得两种药并列政 府禁止令榜首。于是，一场关系康泰克生产厂家 中美史克企业形象及其产品市场命运的危机降临 了。 收获 刚刚成立的药品监督管理局 药品不良反应不足 巨大损失 社会混乱龙胆泻肝丸事件 龙胆泻肝丸事件起源于20世纪90年代初。 在比利时，1990年、1992年有100多人服用 减肥药一年后，数十名减肥者被查出肾脏受 到损伤，研究认为是减肥药中关木通所含马 兜铃
4、酸所导致。1998年，英国报告两例服用 含马兜铃酸的中药引起肾衰。2002年6月，美 国食品药品管理局宣布禁售70多种含马兜铃 酸的龙胆泻肝丸等中成药。 北京中日友好医院肾内科1998年10月收治 了第一例马兜铃酸肾病病人，现已有100多例 此类患者，其中最多的就是服用龙胆泻肝丸 导致的肾损害病人；北京协和医院、北京朝 阳医院等亦多次有此类病例报告。因此，北 京多家医院肾内科大夫提请患者慎用龙胆泻 肝丸。医生们认为，龙胆泻肝丸导致尿毒症 的原因是，药中的关木通成分含马兜铃酸， 马兜铃酸导致肾病。 收益 中药也有不良反应 及时纠正品种混淆 社会进一步重视不良反应不足 导致集体诉讼 社会质疑监管“
5、爱诺华” 5名日本患者因服用法国产Arava死亡引起 全球关注，为此药监提醒：慎用国产“爱 若华” 1月28日，法国最大的制药公司安万特承 认，其治疗风湿性关节炎的药品Arava在日本 投放4个月后，已有5名患者因服用这种药而 死亡，此事已引起全球普遍关注。 收获 没有受到停止使用处理 大量上市后资料不足 没有预警机制 造成一定混乱齐二药事件 2006年5月，中山医科大学附属第三医院发 生使用齐齐哈尔第二制药有限公司亮菌甲素 注射液引致15人急性肾功能衰竭并有13人死 亡的严重药害事件（下简称齐二药事件）， 一时中外震惊 经药品检验部门检验查明，这些问题药品中含有 毒有害物质二甘醇。经卫生部、
6、国家食品药品监督 管理局组织医学专家论证，二甘醇是导致事件中患 者急性肾功能衰竭的元凶。 经统计，在中山三院共有65名患者曾使用过这批 含二甘醇的亮菌甲素注射液，经卫生部、省卫生厅 、中山大学和中山三院组织医学专家鉴定，确认有 13名死亡者与亮菌甲素注射液有关联性，该药导致 损害的仍在世的患者2名，其余50名患者的死亡或 损害与亮菌甲素注射液无关联性或者未出现损害。 最终查明，齐二药厂原辅料采购、质量检 验工序管理不善，相关主管人员和工序责任 人违反有关药品采购及质量检验的管理规定 ，购进了以二甘醇冒充的假丙二醇并用于生 产亮菌甲素注射液，是最终导致事件发生的 原因所在。 经过长达半年的紧张处
7、置，省政府协调小 组于12月8日召开会议，提出政府层面对齐二 药事件的处理工作已基本结束，应充分尊重 当事人诉讼的权利，由司法部门接力处理 成功处理的原因探讨 药品不良反应监测网络及时收集信息并正 确处理是基础 职能部门及时实施预警制度及时控制了事 态，最大限度减少危害 政府成立齐二药事件处理指挥机构，全方 位开展处理工作 不足 基础法律的缺失 新闻发布机制有待进一步建立 突发药害事件的监测工作有待进一步加强 齐二药事件的科学调查、总结工作没有及 时开展 赔偿遥遥欣弗事件 7月27日，青海省药监局上报给国家食品药品监 督管理局的14例药品反应报告，像一根燃烧着的火 柴慢慢伸向了“欣弗事件”的导
8、火索。 青海省药监局在这份报告中称：西宁市部分 患者使用安徽华源生物药业有限公司生产 的克林霉 素磷酸酯葡萄糖注射液(商品名为欣弗)后，有14人 出现了胸闷、心悸、肾区疼痛、腹泻、恶心、呕吐 、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。 国家药监局对这份报告迅速作出反应，接报 后的第二天，3个专家组分赴青海省、安徽省进行调 查。 8月6日安徽省药监局召开的媒体通气会上 ，安徽省药监局局长刘自林透露：欣弗所检 10个项目中9项目前未发现异常，均符合国家 标准。”刘自林说，在药品使用中，需要严格 掌握适应症，发生不良反应的危险性的控制 。20年前在国外此类药的不良反应达到25% ，这是需要慎重使用的药品
9、。 这句话让安徽华源暂时松了一口气 8月15日，一个应该被安徽华源永远记住的 日子。国家药监局正式对外公布了“欣弗事件 ”的调查结果：安徽华源生物药业有限公司违 反规定生产，是导致这起不良事件的主要原 因。无菌检查和热原检查不符合规定的结论 ，正好与之前安徽华源工会主席骆华宇、生 产车间主任袁海泉所透露的信息相吻合。 启示 药品仿制 最大限度压低成本 收益 及时发现控制 及时发布原因不足 制度缺陷 社会过度反应，导致混乱 厂长自杀药品再评价的概念 根据医药学的最新学术水平，从药理学、药 学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及 药物政策等主要方面，对已批准上市的药品在 社会人群中的疗效（有效性
10、）、不良反应（安 全性）、用药方案、稳定性及费用等是否符合 安全、有效、经济的合理用药原则做出科学的 评议和估计。 药品上市后的再评价，是药品监督管理工作 的重要内容。为何要对药品进行再评价？上市前的临床研究的局限性 FIVE TOO: 设计 too simple 范围 too narrow 人数 too small 受试者- too middle 时间 too shortWhat we see is “Tip of the unreported iceberg”露出的冰山 大部分药理作用 A型不良反应,部分B型ADR 个体药代动力学指标 单纯适应症的药效水下的冰山 人群使用 人群疗效 生命质
11、量 合并症,并发症 药物经济学 新适应症 新ADR,尤其C型 合并用药 长期使用的效果及ADR.Evaluation PrinciplesWish Causal association ExposureEventExposure estimateEvent estimateStatistical associationRealityConfounding factorsBiasesObservational StudiesSelection Bias Observation Bias ConfoundingLimitsSelected populations Hawthorne effect
12、Short duration Small sample size Narrow objectives LimitsEvaluation: Double challenge Clinical TrialsInternalInternal ValidityValidityExternalExternal ValidityValidity?Observational StudiesSelection Bias Observation Bias ConfoundingLimitsSelected populations Hawthorne effect Duration Sample size Obj
13、ectives LimitsPragmatic TrialsEvaluation: Double challenge Clinical TrialsInternalInternal ValidityValidityInternalInternal ValidityValidity Sensitivity analyses Modeling Bayesian approach ExternalExternal ValidityValidity Bayesian approach NEED FOR PRAGMATIC TRIALS?NECESSARY DEVELOPMENTEffectivenes
14、s, EfficiencyDecision making at user payer levelPopulation health management: - Health Promotion - Health Administration 由于其有害作用比其作用效果更为显 著，认为被申请的药品无作为药品的使用价 值时; 被申请药品的性状或质量在保健卫生 上明显不适当时。结束再审查药品的处置 第一类:存在药事法第14条第2项(拒绝 批准事由)中任何一款的。 第二类:如果改变生产批准事项的一些内容 ，便不存在药事法第14条第2项中任何一 款的。 第三类:不存在药事法第14条第2项各 款中任何一款
15、的。根据再审查结果的处置 再审查结果为第一类的，吊销生产许可证 再审查结果为第二类时，责令修改批准事项 ，以适应再审查结果。 截止1992年3月12日，日本共进行了16次再 审查，完成了703个品种的再审查，其中有31 个新药需要对批准事项作部分改动。 日本的再评价制度 再评价制度是再审查制度的扩大和延伸。 日本于1971年开始第一次药品再评价，以 1967年9月以前批准上市的药品为对象，历时 17年，共进行了29次，评价了18 986个品种 1988年，日本实施新的再评价制度，采取“ 定期再评价”和“临时再评价”双管齐下的办法 。 我国开展药品再评价工作的思考 加强我国药品上市后再评价工作的法制化 建设 制定再审查、再评价标准 制定和推行“药品上市后再评价质量管理规 范” （(Good Post-Marketing Reevaluation Practice ，GPMSP）药物流行病学研究方法药物流行病学的基本理论和方法 药物流行病学的 研究目的、任务和作用 药物流行病学的研究目的是描述、解释、 验证和控制一定时间、空间与人群中，某一 种药物的使用情况与效应分布。 （1）药物流
