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1、高血压治疗的新概念高血压治疗的新概念过去几十年与高血压病斗争的过程中，专家 们发现，单纯地降低血压是不够的.高血压治疗 的最终目标应该是减轻或逆转病人的终末器官损 伤防止严重并发症的出现，从而提高生活质量 延长病人寿命。从保护病人的终末器官免受损伤这一目标出 发，提出抗高血压治疗要三条腿走路的新概念.确切降压 稳定血压阻断RAS高血压治疗的新概念一、确切降压1 强调高血压病治疗的重要性2 提倡联合用药3 加强研究新作用靶点的药物 二、稳定血压1 血压不稳定可导致器官损伤2.稳定血压与抗高血压治疗 三、阻断RAS 1ACEI；2AT1-R拮抗剂；3肾素抑制剂4糜酶抑制剂；5高血压的基因治疗 一、
2、确切降压国外研究表明：高血压病人的收缩压每降 低1014mmHg和舒张庄每降低56mmHg，可使 脑卒中减少2/5，冠心病减少1/6，人群总的主 要心血管事件减少1/3。我国研究表明：收缩压每降低9mmHg和舒张 压每降低4mmHg，可使脑卒中减少36，冠心病 减少3，人群总的主要心血管事件减少34， 因此，血压降低的效益是明显的。那么，血压应该降到什么程度呢？一、确切降压最近国际HOT（Hypertension optimal treatment） 研究：高血压病人的血压应控制在13883mmHg 但是到底有多少病人的血压达到目标血压呢？法国19921997年的一项14.5万人调查报告表 明
3、，在血压14090 mmHg的人群中有 80未 治疗，治疗的只有20，14.6虽接受治疗但血 压仍高于14090mmHg，只有5.4的病人其血压 控制良好。一、确切降压美国控制率只有25。我国1991年对94万人的调查，高血压在城市 和农村治疗率分别为17.4和5.4；控制率分 别为4.2和0.9（平均为2.9）。面对如此之 低的控制率，我国已提出一要加强宣传教育、开 展社区防治等有力措施。在治疗方面我们提倡联 合用药，同时继续努力发展新药 1 强调高血压病治疗的重要性高血压人群平均寿命较正常人群缩短15 20年、降压治疗的效益又非常明显，因此，强 调高血压病治疗的重要性。必须药物治疗：非药物
4、疗法持谨慎态度不能轻易取代药物治疗。终生治疗： 对血压已被控制的病人，一旦停药血压很可能回升。维持治疗： 低剂量，常用剂量1/2l/10超长效（最好周效）具有器官保护作用2 提倡联合用药对于接受治疗而血压未能控制的病人有3种可 能的对策：n加大原来药物的剂量，但后果可能作用不增而 不良反应增加，除非病人起始用药量很低。n换用另一药，但第二个药效不佳，很易导致病 人的反应性降低或失去信心。n联合用药：两药合用多数能起协同作用，研究 表明，血压控制良好的病人中有 2/3是联合用 药。2 提倡联合用药常用4类药物：联用较好：利尿药 B-R阻断剂 钙拮抗剂 ACEIACEI+钙拮抗剂B受体阻断剂+双氢
5、吡啶类钙拮抗剂 尼群地平+阿替洛尔（延长24h)3 加强研究新作用靶点的药物机制研究发现，可乐定不是作用于孤束核的a2 受体，而是作用于测网状核的咪唑啉受体、这 一发现产生了莫索尼定和雷美尼定等作用于咪 唑啉受体的新药L精氨酸一氧化氮通路的研究，将向我们提供 发展一大批（几类）新型抗高血压药的可能， 而且这类药物很可能有较好的器官保护作用。 由于一氧化氮的作用非常广泛，研究其选择性 特别重要，当然也较困难。3 加强研究新作用靶点的药物新型抗高血压 药物问世或 将要问世：5-HT2A受体阻断剂5-HT1A 受体激动剂内皮素ET-A 受体拮抗剂腺苷受体激动剂 心房肽调节剂cGMP磷酸二酯酶抑制剂前
6、列环素合成促进剂肾素抑制剂二、稳定血压 1 血压不稳定可导致器官损伤 血压波动性:（blood pressure variability，BPV）血压在24h内自发性波动1987年，意大利学者Mancia实验室报道，即在 血压水平相同的几组高血压病人中 BPV高者， 其靶器官损伤严重、这使BPV的研究具有病理 学意义、然而，临床研究有一定的局限性、如 靶器官损伤只能依靠间接指标（心电图、眼底 观察等）来判定1 血压不稳定可导致器官损伤采用自发性高血压大鼠（SHR），直接取动物 器官分析，克服了临床研究中采用间接指标判 定靶器官损伤的局限性。用计算机化清醒自由活动大鼠血流动力学监测 技术，研究B
7、PV与靶器官损伤的关系，发现BPV 与靶器官损伤的关系最为密切（相关系数达 0.6以上），证明 BPV与靶器官损伤的关系是 在高血压背景下进行的。1 血压不稳定可导致器官损伤采用去窦弓神经（SAD）大鼠，用计算机化 清醒大鼠血压连续监测技术和形态学计算机 图像定量测定法研究单纯性BPV增高是否能 引起器官损伤。因为SAD后，动物的血压变 得不稳定，即BPV增高，而24h的平均血压并 不增高，因此 SAD被视作BPV增高的动物模 型。 大量研究结果发现，单纯性BPV增高也可导 致器官损伤、例如SAD可导致心肌肥厚，血 管重构，肾损伤等。2 稳定血压与抗高血压治疗血压不稳定可导致器官损伤。因此，抗
8、高血 压治疗必须在降低血压的同时要使血压平稳、 在选用抗高血压药时，哪个药物能降低BPV，哪 个药物不能，由于BPV测定的困难，以至于十多 年来在这个题目上尚无明确的答案。首先在临床上 BPV的测定必须动脉插管，连续 监测24h的血压。因为无创测压基本上是15 30min测1次，不可能用作研究BPV动脉内插管有创伤性，受到伦理学等因素的限 制。用大鼠作动物实验，技术难度较大。2 稳定血压与抗高血压治疗酮色林： 阻断5-HT2A受体，轻度阻断a1受体降低SHR的BPV尼群地平：能降低BPV 也能减轻器官损伤 腺苷：降低BPV作用是由A2A受体介导 肼曲嗪：使BPV升高，靶器官损伤加重中枢孤束核阻
9、断5-HT2AR增敏动脉压 力感受性2 稳定血压与抗高血压治疗我们希望今后新开发的抗高血压药,应将对BPV 的影响作为重要的研究内容、除了考虑药物本身 能否降低BPV以外，还要注意避免药物引起的血 压不稳定。提倡使用长效药物，T/P比值50%，t1/2 长， 维持24h有效。短效制剂今后可能被淘汰但考 虑经济因素，疗效确切、价格低廉的中效药物将 会在今后的10年中扮演重要角色。不得不使用短效药物时，建议一片药多次分 服以取代维持治疗中的每天一片顿服(表2 )。峰值：药物效应最大时两天的差值 谷值：下一次给药前的差值峰值谷（T）/ 峰（P）比值50%表2 硝苯地平不同给药方式对SHR大鼠BPV及
10、靶器官损伤的影响组 别 给药途径 给药次数 BPV 靶器官损伤硝苯地平 ig 1/d + + 硝苯地平 食料 随意 + + 硝苯地平 皮下埋泵泵 连续连续 + +三、阻断RAS高血压导致许多种体液因子的紊乱， 而RAS是最重要。ACEI的终末器官保护作用是比较公 认的，有人对1996年12月以前的50项临 床双盲、随机、对照研究资料 进行分析, 结果见表3。表3 四类降压药对终末器官保护作用比较（n=1715）组 别 左心室肥厚逆转 降低左心室重量指数（）ACEI + 12 钙拮抗剂 + 11 利尿剂 + 8 -R阻断药 + 5 三、阻断RAS血管紧张素具有促使细胞增殖、血管收 缩、水钠潴留等
11、作用，而这些作用均与高 血压的靶器官损伤有关，长时间作用可导 致心肌肥厚和血管损伤等。因此,在抗高血压治疗时不能不考虑阻 断RAS的药物。1 ACEI卡托普利：短效，其余几个均为长效，对靶器官有保护作用2 AT1-R拮抗剂特点：无咳嗽等反应 作用更为专一不影响缓激肽等系统 药物： 氯沙坦、维沙坦、依贝沙坦坎替沙坦替米沙坦 2、AT1受体拮抗剂氯沙坦拮抗Ang缩血管作用，使BP拮抗Ang促生长作用，逆转心肌肥厚降压维持24h, P0 50mg/d,分2次服。孕妇和授乳者忌用 坎替沙坦：强度大、用量小、持久 降低 BPV（稳定血压）拮抗AT1-R（抑制生长反应）激动AT2-R（抗增殖、促凋亡） 替
12、米沙坦：谷峰（T/P）比值80 2 AT1-R拮抗剂n提示RAS参与血压不稳定导致的器官损 伤,AT2受体在器官保护中起有利的作用 。nAT2受体有可能成为药物作用的新靶点。n药物用于临床时间短,尚缺乏大规模临 床观察n有保护靶器官的有效性和抗高血压治疗良好前景。3 肾素抑制剂抗高血压类似或优于ACEI和 AT1受体拮抗剂, 阻断 RAS的起始环节，但目前无肾素抑制剂 ，因药效学研究比较困难、由于肾素活性有 种属特异性，使得人肾素抑制剂的抗高血压 药效学试验只能在灵长类动物上进行。这就 大大地阻碍了肾素抑制剂的研究和开发。转基因高血压大鼠TGR（hAOGENhREN），其 体内具备人RAS的必
13、要部分，可用于人肾素抑 制剂的抗高血压药效学试验。这将促进今后 肾素抑制剂的研究和开发。3 肾素抑制剂肽类: 依那克林 enalklren，A-64662 雷米克林 remlklren，R042-5892 非肽类: A-74273降压作用与血浆肾素活性受抑制的程度和时间不平行抑制组织肾素活性而降压。3 肾素抑制剂-雷米克林特点:P.O血浆肾素活性，持续时间不足1h，而降压维持24h以上体外抑制人肾素IC50为0.7nmol/L， 无反射性心动过速降压作用与西拉普利相似,明显强于CGP38560A 和依那克林, 限钠可增强降压作用，且前尚处 于临床试验3.肾素抑制剂-A-74273特点:活性的前
14、体药，其代谢产物具有活性，F=20体外抑制人肾素的IC50为3.1nmolL可降低平均动脉压、全身血管阻力、LVEDP不影响HR、CO、每搏排血量和心肌收缩力4 糜酶抑制剂尚处于研究初始阶段，当前人们对糜酶的基 础理论研究以及糜酶抑制剂的开发应用研究 都很感兴趣。最近研究发现人体心血管局部血管紧张素 的生成仅有小部分通过ACE途径，而大部分是 通过非ACE途径，如糜酶、组织蛋白酶、激肽 释放酶等，具中最主要的是糜酶途经见图3。图3 人类心血管局部Ang生成途径血管紧张素原肾素AngACE途径 糜酶途径（30%） （60%）Ang4 糜酶抑制剂糜酶抑制剂的作用可能比较广泛，研究工作不 能忽视选择
15、性问题。研究中应注意糜酶的种属 特异性和组织特异性。长效非肽类选择性糜酶 抑制剂为研究方向。综上所述，抗高血压治疗应考虑确切降压、稳 定血压和阻断RAS三大要素。如果一个药物同 时具备这三大要素，则将是最理想的药物（未 考虑不良反应）。以坎替沙坦为代表的长效AT1 受体阻断剂可首先加以考虑，目前正在研究中 。5 高血压的基因治疗基因抑制和基因增强两个策略。基因抑制的研究主要集中在对血管紧张素原和 AT1 受体的基因抑制。如果10年后基因治疗能用于高血压病 则针对RAS的基因药物有可能同时具 备上述三大要素。否则，联合用药值 得推荐。表4 基因治疗与传统药物治疗的比较药物治疗 基因治疗前药 含有活性药化合物 功能基因制剂 配方糖衣片 病毒或非病毒胶囊、溶液等 载体溶液、粉末等给要途经 po im iv 血管周围、iv、im等生物转化 前药的代谢 转基因的转录和或酶促转化 /或翻译转化药物 活性药物 基因产物(RNA、酶、蛋白质等)高血压基因治疗的策略缩血管基因抑制 扩血管基因增强内源
