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1、常用糖皮质激素类药物糖皮质激素的临床应用历史1929年，发现可的松对类风湿性关节炎有治疗作用。 1935年，E.Kendall取得小牛Glucocorticoids结晶(GCs）。 1946年，美国默克研究实验室L.H.Sarett首次合成Cortisone 1948年，糖皮质激素开始应用于临床治疗Addisons diseascin in Mayo Clinic。 1950年，Kendall获诺贝尔奖 1948，1951 相继用可的松和氢化可的松治疗类风湿性关节炎。 1956年，合成糖皮质激素7000种之多。人工合成糖皮质激素目的： 扩大糖皮质激素正常的代谢功能 抑制糖皮质激素中盐皮质激素类
2、活性的副作用糖皮质激素 glucocorticoids，GC构效关系 皮质激素的基本结构为类固醇 (甾体 ，Steroids), 由三个六元环与一个五元环组成， 分别称为A、B、C、D环。活性基团：C3酮基、C45双键、C20羰基。生 理性必须的结构肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮质激素基本结构糖皮质激素化学结构C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双 键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强 、水盐代谢作用更弱糖皮质激素化学结构糖皮质激素化学结构构效关系 * C12双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱 （泼尼松，predni
3、sone; 泼尼松龙，prednisolone)；* C9引入氟，C16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用 更强、水盐代谢更弱 （地塞米松，dexamathasone); 内源性 可的松 Cortisone 氢化可的松 Hydrocortisone 外源性 泼尼松 Prednisone 泼尼松龙 Prednisolone 甲泼尼龙 Methylprednisolone 倍他米松 Betamethasone 地塞米松 Dexamethasone全身用糖皮质激素常用药物 内源性糖皮质激素(与内源性糖皮质激素具有等效作用的药物)有哪些？ 其中具有生理活性的是？ 其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？ 两
4、者之间的关系是什么？ 发生代谢转换的部位是？氢化可的松 可的松氢化可的松可的松在代谢中相互转化肝脏氢化可的松 vs 可的松关联与差异药代动力学 吸收差异 生物利用度-氢化可的松96%，高于可的松，因此同等疗效，用 量小于可的松， 代谢差异：氢化可的松适用于肝功能障碍患者 肝功能障碍患者，可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的 松，应直接使用无需代谢的活性成分 急性或严重应激状态下： 使用无需代谢的活性成分-氢化可的松，直接发挥作用药效学 与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素活性，因此 适用于生理性替代治疗。 用于药理作用抗炎治疗时，水钠潴留副作用明显，并具有HPA轴抑 制作用关联与
5、差异氢化可的松 vs 可的松人工合成糖皮质激素1929年 发现可的松在治疗类风湿关节炎的治疗作用正作用副作用糖皮质激素活性盐皮质激素活性抑制类风关 所需剂量正常代谢功能 扩大内源性糖皮质激素药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用没有增强 略有下降生物半衰期抗炎作用血浆半衰期延长代谢降低化学结构变化水钠潴留蛋白结合降低 游离增加抗炎作用增强作用时间延长C1,2位不饱和双键 环A几何形态改变泼尼松龙 泼尼松抗炎作用强弱和 作用时间长短的 药物化学基础 其中具有生理活性的是？ 其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？ 两者之间的关系？ 发生代谢转换的部位是？关联与差异泼
6、尼松龙（强的松龙 ）泼尼松（强的松）在代谢中相互转化肝脏泼尼松龙(强的松龙)vs泼尼松(强的松)药代动力学： 代谢差异：肝功能障碍患者适于直接使用活 性成分泼尼松龙（强的松龙），泼尼松不能 有效代谢成为活性产物。 药效学： 作用完全相同，可等剂量交换使用药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体 亲和作用盐皮质激素作用 更大幅度继续下降组织分布 生物半衰期抗炎作用组织穿透性 更好代谢降低化学结构变化水钠潴留分布体积更大抗炎作用增强作用时间延长C6位-甲基取代 C1,2位不饱和双键甲泼尼龙 （甲强龙） 脂溶性增加生物半衰期生物半衰期 延长延长蛋白结合降低游离增加药理学作用改变药代动力学特征
7、改变与糖皮质激素受体 亲和作用盐皮质激素作用明显下降组织分布 生物半衰期抗炎作用组织穿透性 加强代谢降低化学结构变化水钠潴留分布体积变大 抗炎作用增强作用时间延长C9位-氟代基团 C16位-甲基取代 C1,2位双键地塞米松 脂溶性 增加抗炎活性 增加受体亲和力 增加蛋白结合降低游离增加生物半衰期 延长甲强龙甲强龙的分子结构特点及优势的分子结构特点及优势C1=C2双键增加抗炎活性， 盐皮质激素活性减弱C9未氟化 HPA轴抑制弱，肌肉毒性少C11羟基化 使其无需肝脏转化，减轻肝脏负担C6甲基化 亲脂性增加, 起效迅速H O1120O36191617O HC= OCH2OH219CH3CH3CH3F
8、糖皮质激素活性4 盐皮质激素活性 0.8C1=C2双键结构无需肝脏代谢活化亲脂性增加 糖皮质活性 20 盐皮质活性 0糖皮质活性 盐皮质活性亲脂性增加亲脂性增加 糖皮质活性5 盐皮质活性0.5药药物名称抗炎强度水钠钠潴留强度等效剂量(mg)短效糖皮质质激素( t1/2 36h ) 地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6糖皮质激素糖盐代谢作用激素名称血浆浆半衰期 (h)生物半衰期(h)HPA 轴轴 抑制时间时间 (天) 短效可的松0.58 -1 21.25 - 1.50 氢氢化可的松1.68 - 121.25 - 1.50 中效泼泼尼松2.6 - 318 - 361.25 - 1
9、.50 泼泼尼松龙龙2 - 418 - 361.25 - 1.50 甲泼泼尼龙龙2 - 3 18 - 361.25 - 1.50 长长效地塞米松3 - 6 36 - 542.75 倍他米松3 - 636 - 543.25 糖皮质激素半衰期(血浆和生物) 糖皮质激素蛋白结合作用药药物名称激素结结合蛋 白能力白蛋白可的松90 激素结合蛋白饱和后，与白蛋白结合氢化可的松90泼尼松70泼尼松龙70-90与激素结合蛋白结合力强，可与内源 性激素竞争，饱和后与白蛋白结合甲泼尼龙174地塞米松177倍他米松164药物治疗相关影响因素有效性安全性具有较短的生物半衰期没有盐皮质激素作用对HPA轴抑制作用小具有较
10、强的抗炎活性治疗指数高起效快药效平稳肝功能不全是否适用泼尼松龙(强的松龙)vs.和泼尼松(强的松)有效性安全性水钠潴留作用略小于氢化可的松 0.8倍中效激素，生物半衰期较短对HPA轴抑制作用较弱氢化可的松 x 4倍可用于抗炎治疗 用量小于氢化可的松 5mg20mg可长期使用肝功能不全是否适用泼尼松龙 泼尼松 有效性安全性水钠潴留作用小于 氢化可的松和泼尼松龙中效激素，生物半衰期较短对HPA轴抑制作用较弱氢化可的松 x 5倍可用于抗炎治疗 用量小于泼尼松龙 4mg 5mg可长期使用泼尼松龙 x 1.25倍甲泼尼龙(甲强龙)肝功能不全可安全使用有效性安全性水钠潴留作用明显降低 几乎为 0长效激素，
11、生物半衰期最长 大于36小时对HPA轴抑制作用显著增加，最 强氢化可的松 x 20-30倍抗炎治疗指数高 等效剂量小 0.6mg ，0.75mg不能长期使用泼尼松龙 x 5-6倍甲泼尼龙 x4-5倍地塞米松和倍他米松肝功能不全 可安全使用总 结 中效激素 用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱 甲泼尼龙：糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定，适用 于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。 泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙 适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。 长效激素 生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用 抗炎治疗指数高，用药剂量小 适合短期使用 可用
12、于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合药品名称 剂型 剂型 性状 醋酸可的松醋酸酯酯片剂剂注射液乳白色微细颗细颗 粒混悬悬液灭灭菌混悬悬液醋酸氢氢化可的松醋酸酯酯片剂剂注射液乳白色微细颗细颗 粒混悬悬液灭灭菌混悬悬液氢氢化可的松片剂剂注射液无色澄清液体，灭灭菌稀乙醇溶液氢氢化可的松琥珀酸钠钠琥珀酸钠钠 注射用白色疏松块块状物无菌冻冻干品醋酸泼泼尼松醋酸酯酯片剂剂 泼泼尼松龙龙片剂剂 醋酸泼泼尼松龙龙醋酸酯酯片剂剂注射液乳白色微细颗细颗 粒混悬悬液灭灭菌混悬悬液甲基泼泼尼松龙龙琥珀酸钠钠注射液白色疏松块块状物无菌冻冻干品甲泼泼尼龙龙片剂剂倍他米松片剂剂 倍他米松磷酸钠钠磷酸钠钠 注射液无色澄清液体
13、灭灭菌水溶液地塞米松片剂剂 地塞米松磷酸钠钠磷酸钠钠 注射液无色澄清液体灭灭菌水溶液醋酸地塞米松醋酸酯酯片剂剂注射液乳白色微细颗细颗 粒混悬悬液灭灭菌混悬悬液糖皮质激素类药物注射剂的分类 溶液型注射剂 无色澄清液体，可静脉或肌内注射 起效迅速 混悬型注射剂 适于水难溶性药物及注射后要求延长药效的药物，如醋酸可 的松。 乳白色微细颗粒混悬液，一般仅供肌内注射，严禁静脉注射 。 注射后吸收缓慢，药物作用时间延长。 注射用无菌粉末 白色疏松块状物，溶解后用法及疗效特点同溶液型注射剂。糖皮质激素类药物注射剂给药途径 静脉注射(intravenous injection) 药效最快，常作急救、补充体液和
14、供营养之用，适用于抢 救危重病人 混悬液或乳浊液能引起毛细血管栓塞，故不能做静脉注射 肌内注射(intramuscular injection) 肌肉注射溶液型注射剂吸收特点同静脉注射 肌内注射混悬液的特点是，延长作用时间和给药间隔，减 少给药次数，但不能代替口服治疗 关节内注射(intra-articular injection) 不作预防或慢性病维持用药，只作为急症或恶化情况下的 短期用药高效速效长效给药途径治疗效果溶液型混悬型静脉给药肌内给药冻干粉针关节内给药药物剂型药物剂型、给药途径、治疗效果注射剂相关其它问题：溶媒和附加剂 溶媒的选择 药物的性质(溶解度，稳定性) 临床要求(速效，长
15、效，减轻刺激，安全) 乙醇做注射用溶媒时浓度可高达50%，但乙醇 浓度超过10%时，肌注有疼痛感，静注时应防 止溶血的发生(乙醇易透过人红细胞膜)。所以 采用乙醇作为注射用溶媒浓度不易过高，使用 前应充分稀释。可静点，不能静注。 氢化可的松注射液含乙醇50%，使用前必须充分稀释，加25倍 生理盐水或5葡萄糖注射液500毫升稀释。只能静脉滴注长期使用糖皮质激素的主要不良 反应医源性肾上腺皮质功能亢进 表现为向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。这些副反应多在停药后可以逐渐地自行消失或减轻。医源性肾上腺皮质功能不全 大剂量长期使用外源性激素，抑制了垂体ACTH的分泌，使内源性激素分泌减少。 连续使用泼尼松（2030mg/d）2周以上，可以导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应。 表现为恶心、呕吐、低血糖、低血钠、高血钾、低血压等。 反应的强度与激素的剂量、疗程和种类有关。 从下丘脑-垂体-肾上腺轴反应的角度认为，减 药和撤药的速度根据激素的疗程而定。 短疗程者可快速减药；长疗程者需缓慢减药 。 例如：激素疗程在7天之内者，可以迅速撤药，而 超过7天者，则需要先减药后撤药； 泼尼松30mg/d2周者，可以每35日减少泼尼松
