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1、 慢性病毒性肝炎的诊治进展唐 红 四川大学华西医院感染性疾病中心 生物治疗国家重点实验室/感染性疾病研究室 肝 炎以肝脏炎症和功能障碍为特征的疾病非感染性中毒性：酒精、药物、化学、生物免疫性：自身免疫性肝病-自身免疫性肝炎原发性胆汁性肝硬化硬化性胆管炎感染性 寄生虫、原虫:血吸虫、肝吸虫、阿米巴病、疟疾 细菌: 伤寒、败血症 病毒: YFV, CMV, EBV, HSV secondary effectHepatitis viruses Viral Hepatitis病毒性肝炎 由肝炎病毒所致 以肝脏炎症和肝细胞坏死
2、为特征的 一组感染性疾病临床特点：乏力 食欲减退、恶心、呕吐黄疸肝脾大肝功异常 (e.g ALT , AST )肝炎病毒 Hepatitis A virus (HAV) 甲型肝炎 Hepatitis B virus (HBV) 乙型肝炎 Hepatitis C virus (HCV) 丙型肝炎 &nb
3、sp; Hepatitis D virus (HDV) 丁型肝炎 Hepatitis E virus (HEV) 戊型肝炎 - Hepatitis G virus /GB virus-C (HGV/GBV)? Transfusion transmitted virus (TTV)?病毒性肝炎的类型HAV甲肝HEV戊肝HDV丁肝HBV 乙肝急性肝炎重症肝炎慢性肝炎原发性肝细胞癌肝硬化肝纤维化HCV丙肝Hepatitis B - HBV
4、42nm, enveloped spherical particleThree forms:Big spherical(Dane particle): 42nm Small spherical: 22nm sphericalFilamentary: 22nm/100-1000nm Hepadnaviridae familywhich include HBV, WHV, GSHV, DHBVEtiologyEtiologyDanes particleHBsAgHBcAgHBV DNADNAPHepatitis B vir
5、us (HBV) 10 antigenic subtypes(mainly adw, adr, ayw, ayr) 4 antigen antibody systemHBsAg anti-HBsHBeAg anti-HBeHBcAg anti-HBc(Ig M 15:825-841. 2. Lok AS 34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3-S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroente
6、rol Hepatol 2004;2:87-106. 6. Lok AS 39:857-861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962. 9. Lok AS 45:507-539. 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 11. Liaw YF, et al. Hepatol Int.
7、 2008;2:263-283. 12. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 13. Sorrell MF, et al. Ann Intern Med 2009;150:104-110.2000APASL1NIH132009EASL12西安方案14中国指南15单项应答病毒学应答 (virological response) 血清学应答 (serological response) 生化学应答 (biochemical response) 组织学应答 (histological response)抗病毒治疗应答的分类抗
8、病毒治疗应答的分类联合应答 (combined response)完全应答 (complete response, CR) 部分应答 (partial response, PR) 无应答 (non- response, NR)时间顺序应答初始或早期应答 (initial or early response) 治疗结束时应答 (end-of-treatment response)持久应答 (sustained response)维持应答 (maintained response) 反弹 (breakthrough) 复发 (relapse)怎样判定抗怎样判定抗 病毒疗效？病毒疗效？规范了应答标准
9、普通IFN ：5 MU 隔日1次，皮下注射，疗程至少1年 PegIFN -2a: 180 g 每周1次，皮下注射，疗程至少1年 PegIFN -2b:1.0-1.5 g/Kg 每周1次，皮下注射，疗程至少1年干扰素治疗干扰素治疗 注意干扰素使用的副作用和适应症注意干扰素使用的副作用和适应症核苷核苷( (酸酸) )类似物类似物拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定HBsAg 衣 壳部分双链DNA拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定A(n)有感染性的 HBV颗粒(-)-DNA有感染性的 HBV颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的 前基因组 mR
10、NA核苷(酸)类似物的作用机制拉米夫定贺普丁拉米夫定贺普丁 可快速、持续抑制乙肝病毒的复制 安全性良好 进入国家基本用药目录和本省社保目录 用药经验丰富 价格相对便宜 缺点：耐药率高，早拉米夫定拉米夫定 ( (lamivudinelamivudine) ) （每日口服100 mg） 阿德福韦酯阿德福韦酯持续抑制乙肝病毒复制 长期治疗耐药变异发生较少较晚 可有效治疗拉米夫定耐药患者，不加量 安全性良好 适应证宽（肝炎肝硬化）相对价廉（贺维力）、价廉（代丁、名正） 缺点：短期抑制病毒不如LAM及ETV需注意肾功阿德福韦酯阿德福韦酯 ( (adefov
11、iradefovir dipivoxildipivoxil) ) （每日口服10 mg） 恩替卡韦恩替卡韦( (博路定博路定) )可快速、持续抑制乙肝病毒的复制安全性良好 长期治疗耐药变异发生罕见 可治疗拉米夫定耐药患者，需加量 缺点：价格较贵拉米夫定耐药患者使用后耐药率较高恩替卡韦恩替卡韦 ( (entecavirentecavir) ) （每日口服0.51 mg） 91替比夫定替比夫定( (LdTLdT，素比伏素比伏) )可快速、持续抑制乙肝病毒的复制安全性良好,是FDA批准的妊娠B级核苷类似物 价格居中 缺点：长期
12、治疗耐药变异发生不少见替比夫定替比夫定 ( (Telbivudine) ) （每日口服600mg） 抗病毒作用 长期用药 维持应答 免疫调节和抗病 毒双重作用 相对固定的疗程 完全应答者较稳 定长期用药获得维持应答 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定有限疗程获得持续应答 干扰素治疗中多见 根据当前的乙型肝炎治疗现状根据当前的乙型肝炎治疗现状可选的治疗方案主要为两种可选的治疗方案主要为两种目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期
13、应用可产生耐药变异 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 耐药变异较少 少数病人可出现HBsAg转 阴 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者 对慢性HBV携带者，如肝组织学G2者，需抗病毒治疗如肝炎病变不明显或不愿做肝，建议暂不治疗 对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗 上述两类携带者均应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦ALT2ULN，可开始治疗 慢性慢性HBVHBV携带者和非活动性携带者和非活动性HBsAgHBsAg携带者携带者一般暂不治疗、需定期监测、必要时肝穿 监测监测 （化学、血清学标标志、HBV
14、 DNA）：前3月每月查查，此后每3月查查 疗疗程：完成1年基本疗疗程后进进行评评价，如达到完全应应答进进入巩固阶阶段 中国指南对核苷(酸)类似物长期治疗疗程的建议3912151821242730（月）6基本疗程1年评价疗效 （至完全应答）巩固阶段HBeAg阳性CHBHBeAg阴性CHBHBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月1年时完全应答者最短疗程：HBeAg阳性CHB者2424月 HBeAg阴性CHB者3030月治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生核苷（酸）类似物：无固定疗程，需长期应用干 扰 素：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可
15、能应十分慎重如认为有必要，宜从小剂量开始代偿期代偿期乙肝肝硬化患者的乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗抗病毒治疗特别注意： 抗病毒治疗只能延缓疾病进展但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局 干扰素治疗可导致肝衰竭，属禁忌证 对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者在知情同意的基础上，可给予耐药发生较低的核苷（酸） 类似物治疗但不可随意停药 一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药 变异的核苷 (酸) 类似物失代偿期失代偿期乙肝肝硬化患者的乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗抗病毒治疗因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗 (特别是肾上腺皮质激素) 的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正
16、常，也应在治疗前至少1周开始服用核苷（酸）耐受类似物化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定停药时间； 对拉米夫定耐药者，可加用阿德福韦酯或改用恩替卡韦；核苷 (酸) 类药物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者于肝移植术前13个月开始服用核苷（酸）类似物术中无肝期加用HBIG，术后长期使用核苷（酸）类似物和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 但理想的疗程有待进一步确定 对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物H
17、BVHBV感染相关疾病的肝移植患者感染相关疾病的肝移植患者HBVHBV基因组的变异具有重要的临床意义基因组的变异具有重要的临床意义P区变异常导致HBV对核苷类似物耐药目前已知不同核苷类药物的耐药位点845 a.a. 终末蛋白间隔区POL/RTRNaseHABCED 1183349 (rt1)692 (rt 344)YMDDF_V_LLAQ_ I(G)II(F) 拉米夫定耐药 L80V/I
18、 L180M M204V/I（A181V） 替比夫定耐药 L180M M204I 阿德福韦耐药V84M A181T/V V214A N236TS85A Q215S 恩
