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1、与精神药物应用相关的综合征恶性综合征5-羟色胺综合征主讲：罗烈岚恶性综合征一、概述l恶性综合征（NMS）是指一组以急骤高热 、意识障碍、肌强直、木僵缄默及多种自 主神经症状如大量出汗、心动过速、尿潴 留等为主要临床特征的临床综合征l许多精神药物如抗精神病药、抗抑郁剂、 锂盐等均可引起这种严重的药物不良反应 ，且死亡率较高，预后不良二、历史l在NMS正式命名前，就有一些作者报道过与 NMS有关或类似的药物不良反应l法国医生Delay等（1952年）就注意到，与氯 丙嗪抑制体温调节中枢，引起体温一过性降低 的药理机制相反，有的患者出现不明原因的 39以上高热l1956年，Ayd报道1例服用氯丙嗪治
2、疗过程中， 突发出原因不明的高热、痉挛发作、昏迷，并 在9h后死亡l1960年，法国医生Delay等报道2例使用氟哌啶醇的 患者出现以高热、大汗、皮脂分泌增多及脱水为主 要特点的不良反应，停药后逐渐减轻，最终消失， 再用时同样症状又出现认为这一不良反应具有致命 性，因而称之为恶性综合征（syndrome malin)l1968年， Delay等把这一不良作用列入NLP所致的 锥体外系反应之一，并用英语命名为神经阻滞剂所 致的恶性综合征。当时未能引起广泛的重视l70年代以后，英美各国才相继报道了各自的首例 NMS患者l80年代以后，这一严重的不良反应受到各国的广泛 重视并进行了大量研究u起病方式
3、：急性起病，通常发生在开始用药的1-2 周内，也可发生在一种药物刚用或增加剂量时，或 是更换药物及合并用药时。NMS病人有50%在服药3 -4 d内发生，90%在服药10 d内发生，最快发生于药 物摄入后45 min时。一旦发生，90%以上的病例在 48h内出现典型的临床表现 l前驱症状：绝大多数病人在NMS发生前均有精神 症状与躯体方面的变化，即NMS往往发生于精神、 躯体状况恶化的背景下精神症状的变化：情绪不 稳、激动、兴奋、拒药、不眠等。躯体方面的变 化：腹泻、呕吐、脱水、营建不良等三、临床特点l临床表现：以发热、强直、震颤和自主神经系 统症状最具特征性发热：呈持续高热、高于39强直：在
4、肌强直、肌张力升高、运动减弱、缄默 、吞咽困难等震颤：有帕金森病表现自主神经系统症状 ：大量出汗，排尿困难（尿 潴留），心跳、呼吸加速，血压波动，流涎及皮 脂分泌增多等意识障碍：包括昏睡、谵妄、昏迷l并发症：是致死的主要原因 急性肾功能衰竭 血管内血栓形成，肺栓塞 继发感染：褥疮、肺炎、败血症 有出血倾向：严重时出现弥散性血管内凝血（DIC） 伴肌红蛋白尿的骨骼肌溶解症：约75%病人出现 呼吸、循环衰竭：休克、脱水、呼吸困难或停止 水、电解质和酸碱平衡失调l实验室检查80%以上血细胞总数增高，中性粒细胞比例增高 ，伴核左移血中CPK活性升高最为引人注目，通常3 334 nmol.s-1/L，相
5、当部分的病人超过16 670 nmol.s-1/ L。且CPK升高可能与NMS的严重度呈正相关，CPK 的下降又与症状改善相平行，可作为症状改善或 疗效的评定指标其他：如SGPT、SGOT、LDH增高，BUN、NPN升高 ，CO2CP下降，尿糖及尿蛋白阳性，血沉加快等， 均无特征性四、临床分期病人症状可分3期 急性期 具有下列表现：原因不明的持续性体温升高出现心跳过速、大量出汗等自主神经系统 症状出现与既往精神症状不一致的亚木僵及缄 默肌张力增高，甚至肌强直，肌痉挛，吞咽 或构音障碍危重期 主要表现为：持续性高热，体温超过39完全性木僵状态有肢端发绀、颜面苍白等外周循环障 碍的表现意识障碍，出
6、现昏睡或昏迷等并发症期 主要的并发症有肺部感染、肺栓塞水、电解质及酸碱平衡紊乱癫痫样痉挛发作呼吸功能不全肾功能不全褥疮形成有出血倾向，严重时出现DIC五、诊 断 l诊断标准：主要症状，发热、肌肉强直、 CPK升高；次要症状，心跳过快、血压不 稳、呼吸加快、意识障碍、出汗、血白细 胞数增高。至少具备2项主要症状及4项次 要症状，且病史相符，即可作出NMS的诊断六、治 疗NMS诊断一经确立或高度怀疑，应立即终止抗精 神病药的使用 l支持和对症处理 l预防性使用抗生素以控制感染，加强护理 l早期应用药物治疗，硝苯呋海因与溴隐亭被认为 恶性综合征的特效药物多巴胺受体激动剂：如溴隐亭、金刚烷胺、左 旋多
7、巴肌肉松弛剂硝苯呋海因 l非药物治疗：主要是指电休克治疗。适用于持续 性兴奋的NMS；或现精神分裂症紧张型难以鉴别 者；或曾出现NMS，治疗恢复后，再使用抗精神 病药导致NMS复发者七、其他恶性综合征的病理机制迄今尚不十分明确 ，以下机制可能参与其中： 骨骼肌障碍假说 多巴胺功能不足假说 多巴胺/5-羟色胺平衡失调 GABA假说5-羟色胺综合征一、概述l5-羟色胺综合征（serotonin syndrome）是 一种中毒性5-羟色胺能亢进状态，是5-羟色 胺能药物和单化酶抑制剂类合用的典型结 果，主要表现精神状态改变、肌阵挛、反 射亢进、出汗、寒战、腹泻和运动失调等l本病发病率尚不清楚，近年来
8、特异性5-羟色 胺能药物引入临床较多，发病率可能会有 所上升二、历史l本世纪60年代早期，有人报道了人类5-羟色胺前体 L-色氨酸（L-Trp）对中枢神经系统的作用 l自50年代后期开始，出现发应用L-Trp增强MAOIs 效能的研究 lMAOIs和三环类联用所出现的不良反应与典型的 高血压危象不同，甚少有血压显著升高、头痛或脑 血管意外，而大多表现为兴奋性谵妄伴全身肌张力 升高、癫痫发作、高热及不同程度的心跳、呼吸加 快，往往发展到昏迷，这组症状为非特异性的 l1982年以来，开始有文献报道了人类5 -羟色胺综 合征，涉及病人均因联用多种5-羟色胺能药物所引 起l5-羟色胺综合征与药物相互作
9、用直接有关 l据报道，L-Trp同MAOIs（合并或不合并锂盐）联用是产生5-羟 色胺综合征最常见的原因；合并锂盐者，其血浓度一般均在正 常范围。动物试验结果提示，人类应用锂盐合并5-羟色胺激动 剂也可能引起5-羟色胺综合征 l氟西丁与MAOI或L-Trp合作是第2种最常与5-羟色胺综合征有关 的药物联用 lMarley等发现，鼠试验中MAOIs和5-羟色胺再摄取抑制剂合用 很容易引起5-羟色胺综合征 l告诫MAOI不可紧接在下述药物之后用：氟西丁、氯米帕明、氟 伏卓胺、帕罗西丁。建议停用氟西丁后使用MAOI应至少间隔5 周 l停用MAOI2-4周，就用5-羟色胺能药物仍需谨慎 l丁螺环酮是一
10、种5-HTIA受体激动剂，多巴胺能效应较弱。有两 个报道用此药后出现完全或部分5-羟色胺综合症，而另一个报 道则没有引起三、症状特点四、诊断1、在原药物治疗方案中合并或增加一种5- 羟色胺能药物剂量的同时发生至少3项下列 临床症状：精神状态变化（意识模糊、轻 躁狂）；激越、肌阵挛、反射亢进、出汗 、寒战、震颤、腹泻、共济失调、发热2、已排除其它病因（如感染、代谢性疾 病、精神活性物质滥用或撤药）3、在上述体征和症状出现前没有开始使用 某种抗精神病药物或增加剂量五、治疗l目前在人类尚未进行有关5-羟色胺综合征治 疗的前瞻性研究，因而治疗方案是依据个案 病例报道和动物试验模型而制定的 l自1982
11、年以来，已有不少报道指出，停用合 并的有关药物如（L-Trp），5 -羟色胺综合 征通常可在24 h内自行缓解，当然亦可采用 支持疗法和对症处理 l动物模型提示，治疗前使用5-羟色胺耗竭或5 -羟色胺受体阻断药物能预防5-羟色胺综合症 的发生 l在治疗中应用特异5-羟色胺受体阻滞剂是极 重要的，因为5 -羟色胺2拮抗剂不能阻断此 综合征lSandyk使用非特异性5-羟色胺拮抗剂美西 麦角治疗5-羟色胺综合征获得成功 l另一非特异性5-羟色胺受体拮抗剂赛庚啶 在动物模型中能阻断此综合症，但在临床 尚无这方面的报道 l曾有报道受体阻滞剂能阻断5-羟色胺受 体，并抑制由L-Trp和反苯环丙胺引起的5
12、 -羟色胺综合症 l文献提示，最好的治疗方案是停用可疑药 物，必要时给予支持疗法，等待其缓解六、其他l病理生理 有人注意到， L-Trp或5 -羟色胺 再摄取阻滞剂合用MAOI和5 -羟色胺受体激 动剂如5 - MeOPMT或8-羟DPAT可引起5 - 羟色胺综合征，但如果在治疗前给予 5 - 羟 色胺合成阻滞剂和 5 - 羟色胺受体拮抗剂如 美西麦角，可避免5 - 羟色胺综合征的发生l解剖发现，脑干尤其是脑干背侧和中缝部 位存在有上行投射功能的 5 - 羟色胺能细 胞，脑干下端中缝部位的 5 - 羟色胺能细 胞 起着脑干内部联系的作用，并有部分投 射至脊髓。Ludki等人认为，导致 5 - 羟色 胺综合征的5-羟色胺受体位于脑干下端或 脊髓，并且很可能属于5-羟色胺1受体lGraham等论述了MAOI与非MAOI联用发生 5 - 羟色胺综合征时，5 - 羟色胺和多巴胺的 重要性。他们特别指出，非MAOI抗抑郁剂 提高突触间隙 5 - 羟色胺摄取和多巴胺摄取 浓度之比，可能与联用的不良反应发生率 有关l发病率 本病发病率目前尚不清楚，原因可能是对本病认识不足，或与抗精神病药 导致的恶性综合征相混淆，也可能由于本 病表现程度不同，确认困难，造成其准确 数字被低估谢 谢
