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1、抗结核病药及抗麻风病药 结核病与麻风病都是由分支杆菌引起的慢性传染性疾病，其治疗较一般细菌感染困难，需 长期服药治疗。因为： 这类细菌生长繁殖十分缓慢，不易感受药物。 大部分杆菌存在于细胞内 感染病灶复杂 菌体组成与其他细菌有很大不同，脂质成分高。抗结核病药 爱滋病传播促进了结核病在全球的回升 结核杆菌的多药抗药性 治疗延误或者不完全 近年结核病有复发之势。原因为: 常用抗结核药的临床分类 一线抗结核药：异烟肼、利福平、利福定 、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等。 二线抗结核药：对氨水杨酸、乙硫异烟肼 、卷曲霉素、环丝氨酸等。 常用抗结核病药 异烟肼（雷米封, Isoniazid, Rimifon
2、, INH） 利福平（半合成抗生素）Rifampin 乙胺丁醇 Ethambutol 人工合成抗结核药 物 链霉素 Streptomycin 对氨基水杨酸 Para-aminosalicylic acid (PAS) 异烟肼（雷米封, Isoniazid, Rimifon, INH） 特点 疗效高 毒性小 抗结核药首选 口服方便 人工合成，价廉 抗菌作用 抗结核杆菌作用强大，兼有抑菌与杀菌活性 对繁殖期结核杆菌作用更明显 对其它细菌无作用 作用机制 抑制结核杆菌DNA的合成发挥抗菌作用抑制分支菌酸的生物合成（分支菌酸为分支 杆菌独有）与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合 ，引起结核杆菌代谢紊
3、乱而死亡 耐药性 易产生耐药性，停药后多可恢复 体内过程 易自胃肠道吸收（快而完全）穿透力强，吸 收后分布至全身各组织 易进入细胞内 易透过BBB 能渗入干酪样病灶、肺空洞病灶、淋巴结 、浆膜腔、胸水。 大部分在肝内乙酰化代谢灭活。人体代谢个体差异较大 乙酰化速度受遗传基因控制 快代谢型 易致肝损伤 慢代谢型不良反应 神经系统症状 CNS症状 周围神经炎 原因：与VitB6缺乏有关。INH使VitB6缺 乏，引起-氨基丁酸减少，致中枢兴奋。 肝脏损害 机制尚不清楚 血液系统 临床应用抗结核首选药 适合于各型结核 对于干酪性肺结核、空洞型肺结核也 有效 对粟粒性结核和结核性脑膜炎应加大 剂量，必
4、要时可iv. 利福平（半合成抗生素）Rifampin 抗菌作用 作用强：疗效与INH相似而强于链霉素抗菌谱广 对麻风杆菌亦有明显作用 对多种G+和G-菌有强大抑制作用 高浓度对衣原体和某些病毒也有作用 机制 ：特异抑制细菌的依赖DNA 的RNA多 聚酶，从而抑制mRNA的合成。对人体细胞 内的RNA多聚酶无影响。细胞内外杀菌剂 耐药性迅速产生耐药性，需与其他药物合用。体内过程口服易吸收主要经胆汁排泄，伴有明显的肝肠循环肝内代谢，药酶诱导剂 分布广泛：在脑脊液中能达到有效浓度，可 渗入巨噬细胞内 应用 各型结核 麻风 耐药金葡菌严重感染严重肠道感染 局部用药：沙眼、急性结膜炎不良反应 胃肠道反应
5、：常见 肝损害：黄疸，肝肿大。 流感综合征：大剂量间隔使用时可诱发发热、 寒战、头痛、肌肉酸痛等类似感冒的症状其他：皮疹、药热乙胺丁醇 (Ethambutol) 人工合成抗结核药物 对结核杆菌有杀灭作用，强度与链霉素相似 耐药性缓慢 ， 对耐INH和链霉素的结核杆菌有效 。 毒性低 最严重的毒性反应为球后视神经炎。 使用于各型结核病人。 链霉素 Streptomycin 第一个有效的抗结核药 体内仅有抑菌作用 与INH比较有下列不同点： 作用不及INH穿透能力差 不易进入细胞内，对胞内结核杆菌作用差 对巨噬细胞内结核杆菌无效 不易透过BBB，对结核性脑膜炎效差不易透入纤维化、干酪化及后壁空洞病
6、灶 口服不吸收，需注射给药 长期应用耳毒症发生率高 单用易产生耐药性。 对氨基水杨酸 Para-aminosalicylic acid (PAS) 作用弱，仅有抑菌作用 毒性小，可大剂量使用 耐药性产生慢，能延缓其他抗结核药的耐药性。 口服易吸收 肝内乙酰化，乙酰化代谢物无活性 第二线抗结核药，不作首选药，主要与INH 等合 用，增效及延缓抗药性。结核病化疗的基本原则 规律用药 足量用药 长期用药 联合用药 早期用药 氨苯砜 Dapsone 苯丙砜 Phenprofon对麻风杆菌具有较强的抑制作用，对各型麻风 病有效作用原理与磺胺类药物相似毒性大，不适合作为一般抗菌药使用疗程长 （3-5年，甚
7、至终身治疗）抗麻风病药 麻风比结核更难根治，疗程更长 砜类 Sulfones 不良反应多见：溶血性贫血和发绀 高铁血红蛋白血症 周围神经病变砜综合症（Sulfone Syndrome）40.2.2 其他抗麻风病药 麻风宁 毒性低 疗效好 易耐受 不易蓄积 利福平 显效快 毒性较小 大纲1.异烟肼 （1）临床应用 （2）不良反应 2.利福平 （1）临床应用 （2）不良反应 及药物相互作用 3.乙胺丁醇 1）药理作用 （2）临床应用 4.抗结核药物应用原则抗恶性肿瘤药物概述 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见 病、多发病。治疗恶性肿瘤的三大主 要手段包括：外科手术、放射治疗和 化学治疗 目前临床常用
8、的抗恶性肿瘤药绝大部 分属于针对肿瘤细胞直接杀伤的细胞 毒类药物抗恶性肿瘤药的分类1.根据药物化学结构和来源 烷化剂 氮芥类，乙烯亚胺类 抗代谢药 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物 抗肿瘤抗生素 蒽环类抗生素，丝裂霉素 抗肿瘤植物药 长春碱类，喜树碱类，紫 杉醇类 激素 肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素 杂类 铂类配合物和酶抗恶性肿瘤药的分类2. 根据抗肿瘤作用的生化机制 干扰核酸生物合成的药物 直接影响DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物 影响激素平衡的药物 其他抗恶性肿瘤药的分类3. 根据药物作用的周期或时相特异性 细胞周期非特异性药物（CCNSA）
9、烷化 剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等 细胞周期特异性药物（CCSA） 抗代谢药 物，长春碱类药物抗恶性肿瘤药的药理作用机制1. 抗肿瘤作用的细胞生物学机制几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的 特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或 激活，而与细胞分化的基因被关闭或抑制 ，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的 无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导 肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导 致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作 用 生长比率（GF）：肿瘤增殖细胞群与全 部肿瘤细胞群之比 细胞周期：肿瘤细胞从依次分裂结束到下 一次分裂结束的时间G1期：DNA合成前期S期：DNA合成期G2期：DNA合成后期M期
10、：有丝分裂期G1/S期，S/G2期，G2/M期交界存在控 制点。细胞周期的运行和按序完成细 胞周期生化事件受控于精密的细胞周 期调控机制。抗恶性肿瘤药通过影响 细胞周期的生化事件或细胞周期调控 从而对不同周期或时相的肿瘤细胞产 生细胞毒作用并延缓细胞周期的时相 过渡细胞周期特异性药物烷化剂 抗癌抗 生素G1期 DNA合成前期S期 DAN合成期G2期 DNA合 成后期 M期 死亡静止期（G0期）长春碱类抗代谢药细 胞 周 期特 异 性 药 物非2. 抗肿瘤作用的生化机制 干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤 直接影响DNA结构与功能的药物：氮芥 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物： 放线菌素D 干扰
11、蛋白质合成与功能的药物：长春碱类 影响激素平衡的药物核苷酸核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质酶等微管嘌呤合成嘧啶合成长春碱类阿糖胞苷甲氨蝶呤6-巯嘌呤氟尿嘧啶博来霉素烷化剂、顺铂、丝裂霉素放线菌素D博来霉素烷化剂、顺铂、丝裂霉素三尖杉酯碱L-天东酰胺酶常用抗恶性肿瘤药1. 影响核酸生物合成的药物 二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤 胸苷酸合成酶抑制药 氟尿嘧啶 嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤 核苷酸还原酶抑制药 羟基脲 DNA聚合酶抑制药 阿糖胞苷嘧啶前体尿苷酸脱氧 尿苷酸 （dUMP）胞苷酸脱氧 胸苷酸 （dTMP）脱氧 胞苷酸 （dCMP）脱氧 腺苷酸 （dAMP）脱氧 鸟苷酸 （dGMP）dT
12、MP合成酶嘌呤前体腺苷酸鸟苷酸肌苷酸5,10甲撑四氢叶酸 二氢叶酸四氢叶酸 四氢叶酸甲酰四氢叶酸救援剂HU5-FU6-MPDNAARA-CMTX二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤（MTX） 与叶酸结构相似，为抗叶酸药 药理作用MTX对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑 制作用 临床应用治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌 不良反应胃粘膜损害和骨髓抑制胸苷酸合成酶抑制药氟尿嘧啶（5-FU）是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物5-氟尿嘧啶 药理作用5-FU在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷 酸（5F-dUMP），而抑制脱氧胸苷酸合成 酶，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化转 变为脱氧胸苷酸（dTMP），而影响DNA
13、 的合成。转变为5-尿嘧啶核苷，以伪代谢产物形式掺入 RNA中干扰蛋白质的合成5-氟尿嘧啶 体内过程口服吸收不规则，需采用静脉给药吸收后分布于全身体液，肝和肿瘤组织中 浓度较高肝代谢肺和尿排泄5-氟尿嘧啶 临床应用对消化系统癌（食管癌、胃癌、肠癌、胰 腺癌、肝癌）和乳腺癌疗效好 不良反应骨髓和消化道毒性嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（6-MP）是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的 衍生物巯嘌呤 药理作用先经酶的催化变成硫代肌苷酸（TIMP）后 ，阻止肌苷酸转变为腺核苷酸及鸟核苷酸 ，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，对S期细 胞作用最为显著，对G1期有延缓作用巯嘌呤 临床应用起效慢，主要作用于儿童
14、急性淋巴细胞白 血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌 有较好疗效 不良反应骨髓抑制和消化道粘膜损害核苷酸还原酶抑制药 羟基脲 hydroxycarbamide,hydroxyurea,HUH2N-CO-NHOH 羟基脲 药理作用 能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为 脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能 选择性地作用于S期细胞 临床应用 对慢性粒细胞白血病有确效，对转移性黑 色素瘤也有暂时缓解作用。用药后可使瘤 细胞集中于G1期，故常作为同步化药物以 提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。 DNA聚合酶抑制药 阿糖胞苷阿糖胞苷（cytarabine, AraC） 药理作用 在体内经脱氧胞苷激酶催化成
15、二或三磷酸 胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响 DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复制， 使细胞死亡。S期细胞对之最敏感，属周期 特异性药物 阿糖胞苷（cytarabine, AraC） 临床应用 治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的 有效药物。对实体瘤单独应用疗效不满意 。常用抗恶性肿瘤药物 2.直接破坏DNA并阻止其复制的药物 烷化剂 与DNA结合的金属化合物 抗生素类 烷化剂 烷化剂（alkylating agents）又称烃化剂 ，是一类化学性质很活泼的化合物。它们 具有活泼的烷化基团，能与细胞中DNA或 蛋白质中的氨基、羟基和磷酸基等起作用 ，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用， 使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使 核碱酸对错码，造成DNA结构和功能的损 害，重者可致细胞死亡 氮 芥 是第一个用于抗恶性肿瘤的化疗药物氮 芥 选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射 。作用迅速而短暂（数分钟），但对骨髓 等抑制的后果却较久。 何杰金氏病和非何
