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1、弥散性血管内凝血(DIC) Disseminated Intravascular Coagulation病理生理教研室 孔小燕正常机体的凝血和抗凝功能机体的止、凝血功能(视频)n血管的止血功能n血小板的止血作用n血液凝固反应血液凝固n一系列凝血因子相继酶解激活的过程n凝血酶和纤维蛋白凝块的形成n瀑布效应X PLTVaXa VThrombinProthrombinFibrinogenFibrinPLTIXa VIIIaVIIIaIXXIaXIIXIIaXI 内 源 性 凝 血 系 统TFVIIa外 源 性 凝 血 系 统抗凝机制n细胞抗凝系统 单核巨噬细胞 肝细胞n体液抗凝系统 抗凝血酶(AT
2、) 肝素 蛋白C系统(PC)纤溶系统XIIa、激肽释放酶tPA、uPA纤维蛋白(原 )纤维蛋白 降解产物 (FDP)纤溶酶原纤溶酶各种组织 EC肾脏内源性凝血系统血管内皮细胞的抗凝功能n产生ATIII、TFPI等抗凝物质n细胞膜上表达TM,激活PC抗凝n分泌释放t-PA和PAI-1n生成和释放PGI2n凝血/抗凝功能异常n低/无纤维蛋白原血症、原发性和继发性纤 维蛋白溶解n血小板减少性紫癜n血友病n凝血-抗凝失衡nDICDIC的概念是临床常见的病理过程。由于某些致病因子的作用,凝血因子和血小板 被激活,大量促凝物质入血,凝血酶增加,进 而微循环中形成广泛的微血栓。微血栓形成中 消耗了大量凝血因
3、子和血小板,继发性纤溶功 能增强,导致患者出现明显的出血、休克、器 官功能障碍和溶血性贫血等临床表现。第一节 DIC的病因与分类一、发病原因感染性疾病n细菌感染、败血症n病毒性肝炎n流行性出血热n病理性心肌炎肿瘤性疾病n消化系统 胰腺癌、结肠癌、食管癌、胆囊癌、肝癌、胃癌n血液系统 白血病n泌尿系统 前列腺癌、肾癌、膀胱癌n女性生殖系统 绒毛膜上皮癌、卵巢癌、 子宫颈癌、恶性葡萄胎妇产科疾病n流产n妊娠中毒症n子痫及先兆子痫n胎盘早期剥离n羊水栓塞n子宫破裂n宫内死胎n腹腔妊娠n剖腹产手术创伤及手术n严重软组织创伤n挤压综合征n大面积烧伤n前列腺、肝、 脑、肺、胰腺等脏器大手术、器官移植 术等
4、药源性DICn多发生在用药224小时之间nDIC的病情迅猛呈急性型n出血症状明显n预后较好n机制涉及过敏反应、药物对机体的毒性 损伤、抑制纤维蛋白溶解和血管活性剂 使血管收缩导致的缺氧。其他疾病n内毒素休克、严重的出血或过敏性休克 、大面积心梗、异型输血等。二、影响DIC发生和发展的因素n单核吞噬细胞功能受损n严重肝功能疾病 n血液高凝状态n微循环障碍n机体纤溶系统功能降低单核吞噬细胞功能受损q清除促凝物质,如内毒素、含TF的细胞碎 片、Ag-Ab复合物。q吞噬清除活化了的 凝血因子、纤维蛋 白、纤维蛋白单体、 FDP和红、白细胞 碎片等。见于长期大量应用糖皮质激素、反复感染或严重肝病严重肝功
5、能疾病q引起肝病的病因:肝炎病毒、Ag-Ab复合物 和某些药物等可引起凝血系统激活。q急性肝坏死时可释放大量TF和溶酶体酶q(抗)凝血因子很多 在肝脏产生和灭活, 严重肝病患者,维持 机体凝血、抗凝的平 衡能力低。血液高凝状态q原发性高凝状态 见于遗传性AT、PC缺乏症等;q继发性高凝状态 见于恶性肿瘤、白血病等。q妊娠后期或老年 生理性高凝状态。q酸中毒 可使EC受损,肝素抗凝活性减弱,凝血活性和血小板 聚集性增高,是严重缺氧(如循环功能障碍)时引起血 液高凝状态的重要原因。微循环障碍1.休克等原因引起微循环障碍时 ,微循环内血流缓慢,血液粘度 增高,血流淤滞;2.儿茶酚胺代 谢产物有活化血
6、小板、激活凝血 过程的作用;3.休克导致组织细 胞缺氧坏死,引起TF大量释放, 启动外源性凝血系统;4.休克导 致血管通透性增加,血液浓缩; 5.休克引起代谢性酸中毒微循环障碍休克引起微循环障碍时,微 循环内血流缓慢,血液粘度 增高,血流淤滞。促凝物质 、活化的凝血因子和纤维蛋 白聚合物不能及时清除;微 循环灌流障碍的局部缺血缺 氧使血管内皮损伤;肝肾功 能降低使机体难以清除促凝 物质和活性凝血因子。机体纤溶系统功能降低q高龄 吸烟 妊娠后期 糖尿病患者q临床上不恰当 地使用纤溶功 能抑制药物第二节 DIC的发病机制发病机制凝血和抗凝平衡破坏!一、凝血系统强烈激活X PLTVaXa VThro
7、mbinProthrombinFibrinogenFibrinPLTIXa VIIIaVIIIaIXXIaXIIXIIaXI 内 源 性 凝 血 系 统TFVIIa外 源 性 凝 血 系 统X PLTVaXa VThrombinProthrombinFibrinogenFibrinPLTIXa VIIIaVIIIaIXXIaXIIXIIaXI 内 源 性 凝 血 系 统TFVIIa外 源 性 凝 血 系 统组织损伤,激活外源性凝血系统Tissue Factor组 织含 量 (/mg)肝10 肌肉20 脑50 肺50 胎盘2,000 蜕膜2,000不同的人体组织中组织因子的含量X PLTVaXa
8、 VThrombinProthrombinFibrinogenFibrinPLTIXa VIIIaVIIIaIXXIaXIIXIIaXI 内 源 性 凝 血 系 统TFVIIa外 源 性 凝 血 系 统内皮细胞损伤n胶原暴露,激活内源性凝血系统;n释放组织因子,激活外源性凝血系统;n激活血小板n损伤的EC抗凝功能障碍 a胶 原 固相激活 (内源性凝血系统激活)内皮细胞损伤为什么会导致DIC?感染、内毒素血 症、Ag-Ab复合 物、持续缺血缺 氧、酸中毒ECTF血小板的粘附 、聚集和释放 反应,使凝血 反应加剧。单核巨噬细胞 、PMN和(或)T 淋巴细胞TNF、IL-1、 IFN、PAF、补 体
9、成分C3a、 C5a胶原 暴露蛋白C与血栓调节蛋白的作用凝血酶原凝血活性降低蛋白C活化蛋白C刺激纤溶 酶原激活 物的释放内皮细胞表面血栓调节蛋白凝血酶阻碍凝血因子 与血小板磷脂 的结合灭活某些凝血 因子PF3PF4ADP5-HTTXA2血小板血小板聚集内皮细胞纤维蛋白原 Or vWF粘 附层粘连蛋白纤维粘连蛋白胶原内皮下组织vWFGP IIb/IIIa (IIb)GP Ia/IIa (11)GP 1B/IXGP IIb/IIIa (IIb)GPN or VIGP Ic/IIa (11)GP Ic/IIa (11)血小板粘附、聚集的分子机制血小板粘附在内皮下胶原。血小板不可逆聚集并释放在ADP作
10、用下,血小板变形微血栓内的血小板X PLTVaXa VThrombinProthrombinFibrinogenFibrinPLTIXa VIIIaVIIIaIXXIaXIIXIIaXI 内 源 性 凝 血 系 统TFVIIa外 源 性 凝 血 系 统血细胞大量破坏,血小板激活释放ADP、TXA2等促凝物质 形成血小板团块 粘附、聚集和释放释放ADP 细胞膜磷脂诱导表达组织因子X PLTVaXa VThrombinProthrombinFibrinogenFibrinPLTIXa VIIIaVIIIaIXXIaXIIXIIaXI 内 源 性 凝 血 系 统TFVIIa外 源 性 凝 血 系 统
11、促凝物质入血ThrombinProthrombin羊水脂肪栓子蛇毒胰蛋白酶二、抗凝系统受到抑制(一)抗凝血酶减少 抗凝血酶(AT ):肝细胞合成 作用:灭活F、(二)蛋白C系统受到抑制蛋白C(PC)系统 包括PC、PS、血栓调理蛋白(TM)和蛋白C抑制物 PC由肝脏合成,以酶原形式存在APC的作用:(1)水解a、a(2)限制a与血小板的结合 抗凝(3)刺激纤溶酶原激活物的释放 促纤溶(4)灭活纤溶酶原激活物的抑制物 蛋白S: 存在于血管内皮或血小板膜上作为APC的受体或协同APC的作用。 血栓调节蛋白(TM):降低其凝血活性 TM与a结合增强其激活PC的作用血管舒缩性和血液流动性的改变n扩血管
12、物质NO、PGI2减少n缩血管物质ET、TXA2增多n血管通透性增大,局部血液粘度增加三、继发性纤溶激活n凝血过程中形成的凝血酶、激肽释放酶 、a、a可以激活纤溶酶原n凝血过程中产生的纤维蛋白、缓激肽可 刺激血管内皮细胞释放t-PAn组织损伤释放纤溶酶原纤溶系统纤溶酶原(PLg) 纤溶酶原激活物(PAs)包括 纤溶酶原激活物抑制物(PAIs)2抗纤溶酶(2AP)纤溶酶(PLn)内源性激活途径纤溶系统激活外源性激活途径内源性激活途径:纤溶酶原Fa、 Fa、 Fa、激肽释放酶 纤溶酶外源性激活途径(主要):纤溶酶原组织型纤溶酶原激活物(t-PA)尿激酶(u-PA)纤溶酶 纤溶酶的作用:抗凝1.水解
13、凝血的终产物纤维蛋白2.水解凝血酶F、F、F 纤溶系统的负向调节物 : 纤溶酶原激活物抑制物(PAIs)可抑制PAs2抗纤溶酶(2AP)可抑制纤溶酶四、细胞因子释放IL-1(TF表达增效剂) IL-6(介导凝血过程的活化) TNF(过度生成TNF触发全身炎症反应,导 致感染性休克和DIC) IL-10(具有抗炎作用,对凝血系统具有调 节作用)第三节 DIC的主要临床表现n出血n休克n器官功能障碍n贫血出血n广泛、多个部位出 血,不能用原发疾 病解释;n常伴有DIC的其它 临床表现,如休克 等;n常规的止血药无效 。DIC出血的发生机制 致病因素微血栓形成 血小板、凝 血因子消耗激活凝血出血纤溶
14、激活纤溶酶水解凝血因子FDP休克n回心血量减少n心输出量降低n外周血管阻力降低DIC微循环灌流不足休 克出血血量减少凝血酶增多继发性纤溶FXII激活微血栓形成静脉回流减少心输出量减少纤维蛋白A肽B 肽生成小血管收缩血流减少纤溶酶增多激活补体系统生成过敏毒素小血管扩张及通透性增加瘀血激肽释放酶增多激肽增多血浆渗出器官功能障碍n DIC时,器官功能障碍主要由于 微血栓形成!n累及脏器不同,可有不同的临床 表现DIC微血栓形成的机制n血小板活化,聚集形成血小板血栓n纤维蛋白多聚体形成纤维蛋白血栓n内毒素、缺氧、酸中毒导致血管内皮细 胞脱落,堵塞血管n可溶性纤维蛋白单体复合物在血小板第4 因子及粒细胞
15、释放的某些蛋白作用下沉 淀,加重微循环障碍。心肌肝肺肾脏脑微血管病性溶血性贫血nmicroangiopathic hemolytic anemian这种贫血除具备溶血性贫血的一般特征外,外周血涂片中发现有某些形态特殊的变形的红细胞称裂体细胞(schistocyte),其外形呈盔甲形、星形、新月形等,为红细胞碎片。这些碎片脆性高,易发生溶血。由于这种溶血性贫血多发生于微血管内异常变化时,故称为微血管病性溶血性贫血。发生机制RBC悬挂在纤维蛋白索上(扫描电镜,左2000,右5200)DIC血象( 裂体细胞)第四节 DIC的分期与分型一、DIC的分期初发性高凝期 消耗性低凝期 继发性纤溶期凝血 、
16、纤溶 系统激活, 凝血酶 微血栓形成凝血系统激活的同 时纤溶系统也被激 活;凝血因子和血 小板消耗;纤溶系统继发性激 活,纤溶酶大量生 成;FDP产生;实验室检查血液凝 固性升高降低降低凝血时间 血小板粘附性血小板,Fg 凝血时间延长 3P试验阳性血小板 ,Fg , FDP,3P试验阳 性 凝血酶时间延长二、DIC的分型(一)根据病情和发病的快慢分 1.急性型 2.亚急性型 3.慢性型 (二)根据体内凝血有关成分的消耗与补偿情况分 1.代偿性DIC 2.失代偿性DIC 3.过代偿性DIC 第五节 DIC的实验室检测n一、消耗性凝血障碍:血小板计数、血小板质量的检查、凝血 酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、 凝血时间、纤维蛋白原含量