药理学--内分泌系统疾病的药物药物治疗2

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1、 温州医学院药理室温州医学院药理室周红宇周红宇 糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征。第一节糖尿病的药物治疗因胰岛素分泌绝对或相对不足或靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平 11.1mmol/l(200mg/dl) 空腹血浆葡萄糖(FPG)水平7.0mmol/l (126mg/dl) 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平11.1mmol/l(200mg/dl)糖尿病诊断新标准一、病因及发病机理遗传：多基因遗传疾病病毒感染：病毒性胰岛炎自身免疫：抗胰岛细胞抗体继发性糖尿病：疾病、药物等其他：饮

2、食习惯、肥胖等I型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病, IDDM）多发于儿童和青少年;胰岛细胞破坏，胰岛素绝对缺乏； 必需接受胰岛素治疗(酮症酸中毒 ).二、糖尿病分型n自身免疫中介性（1A型）:针对胰岛细胞的抗体如ICA 、IAA、GAD、IA-2常阳性,可伴其他自身免疫病如 Graves病、桥本氏甲状腺炎等. n特发性（1B型）:酮症起病，针对胰岛细胞抗体阴性, 控制后胰岛细胞功能不一定明显减退,控制后可不需 胰岛素数月至数年.型糖尿病（NIDDM,非胰岛素依赖型糖尿病 ）:胰岛素相对缺乏或分泌减少,伴胰岛素抵抗；多 见于40岁以后中、老年。90%n中、老年起病 n常伴血脂紊乱及高血压 n多数起病

3、缓慢，半数无任何症状，在筛查中发现 n发病初大多数不需用胰岛素治疗其他特殊类型的糖尿病： -细胞功能基因缺陷；胰岛素受 体缺陷；胰腺外分泌腺疾病；内分 泌疾病；药物或者化学物质诱发的糖 尿病；感染；非常见型免疫调节介 导的糖尿病；伴有糖尿病其他遗传病 。 妊娠期糖尿病:妊娠时初次发现伴糖尿病的遗传综合征细胞遗传缺陷胰岛素作用遗传缺陷2型糖尿病1型糖尿病非常见免疫中介型妊娠糖尿病内分泌腺病药物胰外分泌病感染糖尿病分型及病因机制的关系遗传因素环境因素III-HIII-AIII-BIIIIII-GIVIII-DIII-EIII-CIII-F胰岛素分泌及/或作用不足综合治疗:饮食疗法、运动疗法、药物疗

4、法、糖尿病教 育和血糖监测。 1型：饮食控制、运动疗法、胰岛素终身替代治疗。 2型：8-12周的正规饮食治疗和运动锻炼、药物治疗（ 口服降糖药、胰岛素,或联合用药）。治疗目的：血糖在全部时间内维持在正常范围,控 制代谢紊乱,防止发生严重的急性并发症,预防或延缓慢 性并发症的发生,以减少病痛、致残以及早逝,延长寿命 。二、糖尿病的治疗原则胰岛素(insulin)胰岛细胞分泌;猪牛胰重组DNA技术(大肠埃希菌)口服无效;皮下注射,静脉注射.t1/2为9-10分钟，维持6-8小时.中长效制剂:珠蛋白或精蛋白结合，再加入微量锌三、常用药物及特点 （一）胰岛素作用时间时间 分类类 药药物 给药给药 途径

5、 给药时间给药时间 和次数开始 高峰 维维持短效 正规规胰岛岛素 皮下 1/21 23 68 餐前1530 min,34次/d （RI） 静脉 立即 1/2 2 急救时时 结结晶锌锌胰岛岛素 皮下 1/31/2 24 68 餐前1530 min,34次/d （CTI） 静脉 立即 1/2 2 急救时时 中性胰岛岛素 皮下 1/4 24 68 （novo actrapid） 中效 无定型胰岛岛素 皮下 1 46 1216 餐前1530 min,34次/d锌悬锌悬 液IZS(A) 低精蛋白锌锌 皮下 23 812 1824 早或晚餐前胰岛岛素（NPH） 3060 min, 12次/d胰岛岛素锌悬锌

6、悬 液 皮下 12 814 1824 早或晚餐前3060 min, 12次/d 长长效 鱼鱼精蛋白锌锌 皮下 36 1618 2436 早餐前3060 min胰岛岛素（PZI）结结晶胰岛岛素锌锌 皮下 46 1618 3036 早餐前3060 min,悬悬液IZS(C) 糖代谢 血糖来源减少-抑制糖原的分解和异生增加葡萄糖利用-促进葡萄糖的酵解与氧化增加糖原的合成和贮存脂肪代谢 促进脂肪合成，抑制脂肪分解，减少游离型脂肪酸和酮体的生成蛋白质代谢 促进氨基酸转运进入细胞内，加速蛋白质合成，抑制蛋白质分解促进钾离子内流 提高细胞内K+浓度胰岛素通过与特异性胰岛素受 体结合对代谢过程有广泛的影响药理

7、作用I型糖尿病II型糖尿病经饮食控制及口服降糖药未得到控制者糖尿病合并感染、妊娠、分娩、手术等应激情况糖尿病酮症酸中毒或伴严重并发症纠正细胞内缺钾:胰岛素胰岛素+ +葡萄糖葡萄糖+ +氯化钾氯化钾-静滴，以防治心肌梗死时或其他心脏病变时的心律失常用于以胰岛素缺乏为主的各型糖尿病临床用途1.低血糖：轻者-饥饿感、心慌等，可饮糖水纠正；重者-精神错乱、惊厥或昏迷、休克需立即静注50葡萄糖40-60ml。2.过敏反应：荨麻疹、血管神经性水肿，偶见过敏性休克，重者更换制剂或试服口服降血糖药。不良反 应3.注射部位皮下脂肪营养不良。 4.胰岛素拮抗或胰岛素耐药性糖尿病：发生率 为0.1%-3.6%。与体

8、内产生抗胰岛素受体抗体有 关，改用不同动物属的制剂或加用口服降血糖 药。 5.治疗矛盾：对部份长期失控的糖尿病人，如 在短期内达到强化控制，则多种长程合并症将 在半年内显著恶化。不良反 应1、磺酰脲类 甲苯磺丁脲（tolbutamide,甲糖宁,D860,) 氯磺丙脲（chlorpropamide） 格列本脲（glibenclamide,优降糖）格列吡嗪（glipizide）格列美脲（glimepride）格列喹酮（gliquidone,糖适平）格列齐特（gliclazipe,达美康）（二） 口服降血糖药第一代第二代第三代本类药产生降血糖作用是通过：与胰岛细胞表面磺酰脲受体结合，阻滞ATP敏感

9、的K+外流细胞膜去极化增强电压依赖性Ca+通道胞外Ca+内流胰岛细胞分泌和释放胰岛素抑制胰高血糖素的分泌增加组织对胰岛素的敏感性对正常人和糖尿病患者均有降血糖作用，对胰岛功能完全丧失或胰腺切除者无效药理作用、大部份型糖尿病；体重正常或偏低者；尚保持一定的胰岛细胞功能。 、I型糖尿病配合胰岛素用于对胰岛素耐受的病例。、氯磺丙脲与格列本脲能促进抗利尿激素的分泌，治疗尿崩症。用途不良反应低血糖反应，发作较胰岛素缓慢，但持续时 间可长达15天，可致死亡； 常见有皮肤过敏,胃肠不适,神经痛,也可致 肝损害,尤以氯磺丙脲多见。 继发性失效，多在用药1月至数年后出现。 换用其其磺脲类药物仍可能有效。氯磺丙脲

10、:作用强，维持时间长，低血糖反 应较多见。血中半衰期为3036小时，作用 持续时间为2265小时。肝损害多见。 糖适平：由肝、胆清除适用于合并肾脏功能 障碍的患者。致畸，影响注意力集中。 格列齐特：抗凝，低血糖反应较罕见，而且 较轻。 格列吡嗪：抑制血小板凝集，低血糖反应较 短暂。部分药物的特点罗格列酮（rosiglitazone，文迪雅）环格列酮（ciglitazone）吡格列酮（pioglitazone）恩格列酮（englitazone）2、胰岛素增敏药格列酮类胰岛素抵抗和2型糖尿病； 低血糖发生率低； 嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。注意肝毒性激活过氧化物 酶增殖体受体调节基 因

11、转录脂肪细胞 分化，总数增加阻止或逆转高血 糖对酪氨酸蛋白 激酶的毒性减低脂肪细胞 瘦素和肿瘤坏死 因子的表达改善胰岛 细胞增加外周组织 葡萄糖转运体的 转录和合成增强肌肉、和脂肪组织对胰岛素的敏感性 而发挥降低血糖功能； 改善脂肪代谢紊乱，降低甘油三酯，增加 总胆固醇和水平； 防治血管并发症； 改善胰岛细胞功能。苯乙福明（Phenformin,苯乙双胍） 甲福明（Metformin,二甲双胍）降糖作用不依赖于胰岛功能的完整性，胰岛功能完全丧失的糖尿病人，仍有降血糖作用。减少食物吸收（轻泻），抑制糖原异生，促进组织摄取与利用、消耗葡萄糖。3、双胍类适用于轻症糖尿病，尤其是肥胖病人单用饮食控制无

12、效者，常与磺酰脲类或胰岛素合用机制大剂量可引起吸收不良，易导致维生素B6及叶酸缺乏；严重时可发生乳酸血症、酮血症（促进糖的无氧酵解），肝、肾功能不良者更易发生。不良反应阿卡波糖 （Acarbose，拜糖平） 4、-葡萄糖苷酶抑制药与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶,从而减慢水解产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收,使血糖峰值降低。 适用于胰岛素依赖型或非胰岛素依赖型糖尿病。与其他降糖药合用可增加降血糖作用，应注意调整剂量。 主要不良反应：胃肠道反应:腹胀、排气多.瑞格列奈 (repaglinide) 非磺酰脲类口服降血糖药,作用机制与磺酰脲类 相似,促进储存的胰岛素分泌。 口服起效迅速（15mi

13、n）, 半衰期短（约lh）, 作用短暂,餐前给药可较好地控制餐后高血糖的出 现。 主要适用于2型糖尿病患者,老年糖尿病患者, 糖尿病肾病者。5.餐时血糖调节药四、糖尿病的药物治疗方案1.型糖尿病治疗方案饮食、体育运动 胰岛素替代治疗：常规治疗、强化治疗。 （1）胰岛素制剂的选择：糖尿病酮症酸中毒 、非酮症性高渗性昏迷、糖尿病兼各种应激 情况（2）胰岛素剂量及调节： 剂量必须个体化。 速效胰岛素(RI或CZI),按照每日尿糖排出 总量,每2g糖增加 RI1U,调整目标为空腹血 糖140mg%,餐前尿糖 (-)。主要应用于新诊断无严重并发症的青少年I型 糖尿病、妊娠期糖尿病以及接受胰岛素泵治疗者。

14、 早餐前注射中效与速效胰岛素,晚餐前注射速效 胰岛 ,夜宵前注射中效胰岛素; 早、午、晚餐前注射速效胰岛素 , 夜宵前注射 中效胰岛素; 早、午、晚餐前注射速效胰岛素,早餐前同时注 射长效胰岛素,或将长效胰岛素分两次于早、晚餐前 注射,全日量不变。胰岛素剂量的分配应是早餐前最大,午餐前最 小,剂量应以能控制血糖至“良好“或 “一般 “水平, 不出现低血糖为宜。(3) 强化治疗（1）饮食、体育运动 （2）药物治疗：口服降糖药(OHA) 。 肥胖患者:最理想的是二甲双胍或阿卡波糖, 必要 时加入一种磺酰脲类药物。 非肥胖患者:首先选用磺酰脲类药物,逐渐可加入 二甲双胍或阿卡波糖。症状严重者先使用胰岛素治疗, 待血糖控制后根据胰岛功能判断是否改用 OHA 。 OHA用至最大剂量仍无法控制血糖的患者:胰岛素 。. 型糖尿病的治疗方案第二节甲状腺功能亢进症的药物治疗甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)简称甲 亢,是多种原因引起甲状腺功能过强, 代谢率增高 的一组常见内分泌疾病。 基础代谢率增高;神经兴奋性增强;甲状腺肿大。 一、病因和发病机制Graves 病主要是在遗传基础上因 感染、精神刺激等应激因素作用诱发自 身免疫反应所致。（抗甲状