口服固体制剂 GMP 实施指 南兰海雁2012年8月16日目录：Ø一 质量管理Ø二 人员 幻灯片 45Ø三 产品防护 幻灯片 66Ø四 厂房 幻灯片 93Ø五 公共设施 幻灯片 94Ø六 设备维护和清洁 幻灯片 98Ø七 生产和过程控制 幻灯片 102Ø八 验证 幻灯片 143一 质量管理本章将探讨以下问题： Ø质量保证（QA）和质量控制（QC）、生产作 业部门的职责 Ø质量风险管理 (QRM Quality Risk Management) Ø年度质量回顾（APR Annual Product Review） Ø自检程序 Ø偏差管理 变更控制 产品和物料放行程序 Ø 文件和记录 Ø 验证和再验证1 概论●质量管理是药品生产和过程控制的重要组成部分， 是确保药品质量适用于预定的用途、符合药品注册 批准和规定要求以及质量标准，并不让患者承担安 全风险的一系列活动总和。
达到这一目标是企业高 层管理人员的职责，但它要求企业内部各部门不同 层次的人员以及供应商、经销商共同参与并承担各 自的责任 ●药品生产企业必须建立涵盖GMP以及质量控制（ QC）在内的全面的质量保证系统（QA）,并以文 件的形式明确规定，通过自检监控其有效性，对偏 差进行调查，对变更进行控制●企业要提供资源，包括足够的称职人员、厂房、设 备和设施，确保质量保证系统的正常运行从现代 意义上说，质量保证（QA） 已经上升到质量体系 （QS）的高度 ●质量保证、GMP 和质量控制之间的关系图示如下 ： 质量保证（QA） 质量保证（QA ） GMP 质量控制（QC ） 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修 订版： 第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中 采 用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行 评 估、控制、沟通、审核的系统过程 第十四条 应根据科学知识及经验对质量风险进行 评估，以保证产品质量 第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施 、形式及形成的文件应与存在风险的级别 相适应 2 风险管理3 产品质量回顾 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第八节 产品质量回顾分析 第二百六十六条 应按照操作规程，每年对所有生产 的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定 可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时 发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。
应考虑以 往回顾分析的历史数据，还应对产品质量回顾分析的有 效性进行自检 当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行 质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等 回顾分析应有报告 企业至少应对下列情形进行回顾分析： （一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新 供应商的原辅料； （二）关键中间控制点及成品的检验结果； （三）所有不符合质量标准的批次及其调查； （四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改 措施和预防措施的有效性； （五）生产工艺或检验方法等的所有变更； （六）已批准或备案的药品注册所有变更； （七）稳定性考察的结果及任何不良趋势； （八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及 调查； （九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果； （十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市 后应完成的工作情况； （十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统 、压缩空气等的确认状态； （十二）委托生产或检验的技术合同履行情况 第二百六十七条 应当对回顾分析的结果进行评 估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认 或 再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改 。
第二百六十八条 药品委托生产时，委托方和受托 方之间应有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析 中 各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合 要求 4 自检 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版 ： 第三百零六条 质量管理部门应定期组织对企业进 行自检，监控本规范的实施情况，评估企业是否符合 本规范要求，并提出必要的纠正和预防措施 第三百零七条 自检应有计划，对机构与人员、厂 房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管 理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委 托检验、产品发运与召回等项目定期进行检查 第三百零八条 应由企业指定人员进行独立、系统、全 面的自检，也可由外部人员或专家进行独立的质量审 计 第三百零九条 自检应有记录自检完成后应有 自 检报告，内容至少包括自检过程中观察到的所有情 况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议自 检情况应报告企业高层管理人员 【背景介绍】药品生产企业为保证生产和质量符 合各项规定要求，通过企业内部的质量审计，也就是 通过企业的自检，对本企业人员、厂房、设备、文 件、生产、质量控制、药品销售，用户投诉和产品收 回的处理等项目定期进行检查，以证实本企业能按照 《药品生产质量管理规范》2010修订版组织生产和 进 行质量管理，评价药品生产的全过程，发现缺陷，纠 正偏差，提出改进建议和措施。
5 偏差处理 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版：第二百四十七条 各部门负责人应确保所有人员正确 执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止 偏差的产生 第二百四十八条 企业应建立偏差处理的操作规程， 规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正 措施，并有相应的记录 第二百四十九条 任何偏差都应评估其对产品质量的 潜在影响企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质 量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差）， 对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的 检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对涉及重大 偏差的产品进行稳定性考察 第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限 度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应 有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应 有清楚的说明，重大偏差应由质量管理部门会同其 他部门进行彻底调查，并有调查报告偏差调查报 告应由质量管理部门的指定人员审核并签字企业 还应采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生 第二百五十一条 质量管理部门应负责偏差的分 类，保存偏差调查、处理的文件和记录 【背景介绍】 根据ICHQ7a 偏差定义为对已批准的指令或者 既定标准的偏离。
在FDA关心的六大系统：生产 操 作、包装和贴签、物料管理、设施和设备、实验 室 控制、质量系统，以及其它的质量活动，如验证 、 员工培训中都能找到许多偏差的例子 新版GMP在质量控制与质量保证一章中增加 了 偏差处理一节，参照ICH的Q7、美国FDA cGMP 中 相关要求，明确了偏差的定义，规定了偏差分类 管 理的要求 6 变更控制 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第二百四十条 企业应建立变更控制系统，对所有影 响产品质量的变更进行评估和管理需要经药品监督管 理部门批准的变更应在得到批准后方可实施 第二百四十一条 应建立操作规程，规定原辅料、包 装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施 、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评 估、审核、批准和实施质量管理部门应指定专人负责 变更控制第二百四十二条 变更都应评估其对产品质量的潜在 影响企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜 在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）判断 变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学 依据第二百四十三条 与产品质量有关的变更经由申请 部门提出后，应经评估、制定实施计划并明确实施职 责，最终由质量管理部门审核批准。
变更实施应有相 应的完整记录 第二百四十四条 改变原辅料、与药品直接接触的 包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药 品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三 个批次的药品质量进行评估如果变更可能影响药品 的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的 药品进行稳定性考察 第二百四十五条 变更实施时，应确保与变更相关 的文件均已修订 第二百四十六条 质量管理部门应保存所有变更的 文件和记录 【背景介绍】 有效的变更控制系统可以使系统始终处于受控 状 态，即，通过对工艺运行和产品质量的有效监控， 为 工艺能力及其稳定性提供保障根据ICH质量管理系 统模型，变更管理是质量管理体系的子体系，是质 量 系统的四大组成要素之一 新版GMP在“质量管理”一章中专门增加了变更 控 制一节，对变更提出了分类管理的要求这些管理 要 求的增加，为制止企业的随意行为提供了管理方法 ， 与最近药品注册管理中提出的变更控制要求相协同 ， 有助于药品生产监管与药品注册管理共同形成监管 合 力 关于变更控制的具体描述，见本指南第14章变 更 控制 7 产品和物料放行 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第二百二十九条 物料的放行应至少符合以下要求： （一）物料的质量评价内容应至少包括生产商的检验 报告、物料包装完整性和密封性的检查情况和检验结果 。
（二）物料的质量评价应有明确的结论，如批准放行 、不合格或其他决定 （三）物料应由指定人员签名批准放行 第二百三十条 产品的放行应至少符合以下要求： （一） 在批准放行前，应对每批药品进行质量评价， 保证药品及其生产应符合注册和本规范要求，并确认以 下各项内容： 1主要生产工艺和检验方法经过验证； 2 已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生 产条件和生产记录； 3 所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管 人员签名； 4 变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管 理部门批准的变更已得到批准； 5 对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验 和审核； 6 所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说 明，或者已经过彻底调查和适当处理；如偏差还涉 及其他批次产品，应一并处理 （二）药品的质量评价应有明确的结论，如批准放行 、不合格或其它决定 （三）每批药品均应由质量受权人签名批准放行 【背景介绍】 新版GMP明确规定了产品放行责任人的资质、职 责 及独立性，大大强化了产品放行的要求，增强了 质 量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履 行 职责有了法律保证 【技术要求】 物料放行是基于所取样样品的检测指标合格，中 间 过程产品和最终产品放行的前提是除了各项检测 指 标符合标准要求外，还要求生产工艺符合国家注 册 批准的要求，生产过程符合GMP 规范的要求。
放 行 前的审核包括下面几项： A. 批生产记录的审核 Ø批生产指令、批包装指令 Ø所用记录正确，发出的空白记录的页码与收回 的一致 Ø记录的张数齐全，填写完整，并有操作者及复 核者签名 Ø中间体及工艺控制测试均完全符合标准 Ø标签领用数与使用、存档、退回和销毁数相符 Ø标签使用数与包装的数量一致 Ø有清场记录、岗位清洁卡、清场合格证 Ø若出现生产偏差已调查，并已得到妥善处理 Ø所有测试的项目均符合标准 B. 批检验记录的审核 Ø所有记录正确，发出的空白记录与收回的页码一 致 Ø记录张数齐全，填写完整，有签名 Ø分析测试项目均已完成，并符合标准 Ø分析报告已正确填写，并符合标准 Ø所有测试结果符合规格标准 Ø若有00S均已经过调查，并已得到处理 C. 物料的包装和仓储管理审核 Ø仓储条件符合标签要求 Ø入库数量记录准确，进库存清单完整 Ø包装数量有记录 Ø零头数量有记录 Ø交库物料的包装符合要求D. 其它项目 Ø取样执行批准的程序 Ø检验执行批准的程序，记录准。