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1、1血栓性血小板减少性紫癜（） 为 一 组 罕 见 的 微 血 管血栓出血综合征， 临床主要表现为 “ 五联征”： 微血管病性溶血性贫血、 血小板减少 、 神经精神症状、 肾脏 受 累 和 发 热， 其 诊 疗 困 难， 死 亡 率 高。2分为遗 传 性 和 获 得 性， 后 者 又 分 为 特 发性和继发性。目前认为 发病机制主 要涉及以下方面， 其 中 缺 陷 是 发 病 的 中心环节。3血管内皮细 胞 的 生 理 功 能 与 其 分 泌 功 能 密 切相关。感染或炎 症、 药 物、 器 官 移 植、 免 疫 异 常、 高剪切力血流状态、 补体活化产物等 均可损伤内皮细胞， 使其发生活化或凋
2、亡， 导致 分泌功能异常， 如内皮细胞黏 附 分 子（ 选 择 素 等） 过 度 表 达， 、异常 释放。近期研究认为内皮细胞受损后更多地表现 为活化， 而不是凋亡， 但两者均参与 的 发生发展。4是主要由 内 皮 细 胞 分 泌 的 多 聚 体， 具 有参与血小板 粘 附 和 运 载 凝 血 因 子 的 功 能。血 管损伤、 多种激动剂（ 如肾上腺素、 凝血酶等） 均可刺激内皮细胞产生超大型 多聚体（ ）。介导血 小板粘附内皮细胞表面的能力较正常 多聚 体强， 还可直接介导血小板之间的聚集。5生理情况下， 瞬间被 裂解酶 裂解成更小的血浆 多聚体， 避免血小板 过度聚集所致血栓形成。被作为是
3、内皮细 胞损伤或 功 能 紊 乱 的 标 志 物 之 一。 等 认 为的始因是 异常聚集 超过一定阈值。但动物 实 验 表 明， 在 活 性 严 重 缺 乏下， 未 发 现 血 浆 水 平 异 常。近 期 研 究 发 现，除 以外， 还有其他的酶参与 多聚体水平 的 调 节。因 此， 质 量 受 多 因 素影响， 其质量异常在 发病中起重 要作用。6裂解蛋白酶被证实为基质金属蛋白酶家族 的 第 位 成 员，命 名 为 。 由肝脏星状细胞和内皮细胞 合成， 除直接酶解 外， 新发现其羧基端 还能以自由巯基化的方式直接抑制血小板聚集。7 基因缺陷 遗传性 是由编码 的 基 因 突 变 导 致 的
4、先 天 性 缺乏所致。目 前 发 现 超 过 种 不 同 的基因 突 变。 有 学 者 曾 推 测 基 因 完全缺 乏 将 是 致 死 性 的。 等 认 为 单 独 缺乏 不会导致 急性发 作， 需 有 一 定诱 因 的 存 在 。 等发 现 完 全 敲 除 基 因 的 小 鼠 须 诱 发 才 出 现 类 似 人 类 的发作 ， 推测存在 以外的 裂解酶。 等发 现 纤 溶 酶 参 与 多 聚体 水 平 的 调 节。国 外 最 新 统 计 发 现， 遗 传 性 患者多在 岁首次急性发作， 首 次 发 作 常 存在诱因（ 如妊娠、 酗酒等）， 之后进入反复复发阶段 。由此可见， 的 发 生 是
5、基 因 易 感 性 和 环 境 因 素共同作用的结果。 8.抗自身抗体生成及补体的激活 特发性 约占 患者的， 病因不明 ， 多数与自身 免 疫 紊 乱 有 关， 获 得 性患者血浆 中 可 检 测 出 抗 自 身 抗体。绝 大 数 抗 体 直 接 结 合 羧 基 端活性 区 域 抑 制 其 活 性， 为 抑 制 性 抗 体； 急性获 得 性 患 者 存 在 非 抑 制 性 抗 体，推 测 其 与 加 快 降 解、干 扰 与 细 胞 或 其 他 血 浆 蛋 白 间 相 互 作 用 有关。自 身 抗 体 阳 性 及 严 重 活 性 下降， 对诊断获 得 性 具 有 很 高 的 特 异 性。缓解期
6、持续低 活性是获 得性 复发的高危 因 素， 但 并 不 作 为 即 将 复 发 的 标 志。 因此， 缓 解 后 不 需 要 常 规 进 行 活 性 测定。9继发性 常见病因有自身免疫性疾病（ 多 为系统性 红 斑 狼 疮）、 感 染、 药 物、 恶 性 肿 瘤、 妊娠、 造血干细胞移植等。目前认为其 发病机制多与致病因素诱导抗 抗体形成（ 如噻氯匹定） 或通 过 多 途 径 损 伤 内 皮 细 胞（ 如 氯 吡 格 雷） 有关。而 造 血 干 细 胞 移 植 相 关 患 者 往往不低， 可能与内皮细胞损伤或凋亡有关。10多数学 者 认 为 抗 体 的 产 生 与 基 因 易 感 性 和环境
7、共同作用导致机体免疫紊乱有关。个独立 研究显示： 获得性 患者 类基因中 过 度 表 达 是 其 高 危 因 素； 低 表 达， 在 发 展 中 具 有 保 护 作用。基因易感前提下， 经抗原提呈细胞处理后暴露 结构域的 抗原表位， 部 分 细 菌、 病 毒 经 抗 原 提 呈 细 胞 处 理 后暴 露 与 相 似 性 极 高 的 抗 原 表 位，类分子将该抗原提呈给 细胞， 通过分子拟态机制， 细 胞 发 生 交 叉 反 应 导 致 自身免疫的发生。11自身抗体主要是 型， 尚有 、 等类型的报道。 中主要为 亚 型， 亚 型 次 之，、 亚 型 少见。 低水平或缺如合并高水平 的 患 者，
8、早期病 死 率 增 加。 缺 如 且 合 并 其 他 类 型 抗自身抗体 （ 特别是）， 病死率更高。 亚型的 患者更容易复发， 高滴度的是 复发 的高危因素。 分 为 和 亚型 ， 多 数 获 得 性 患 者 中 可 检 测 到 。 第 一 时 间 进 行 免 疫 应 答 同 时 激 活 补 体 途径。最新发现， 补体途径在 的 发生发展中起重要 作 用。 阻 断 补 体 途 径 可 能 是 获 得 性患者达到缓解的有效方法。12急性 患者血浆中发现多种物质过多或减少， 可刺激血 小 板 活 化， 活 化 后 释 放 出 血 小 板 活 化因子（ 如颗粒内容物、 血小板膜蛋白及其水 解 片段
9、）， 可进一步 促 进 血 小 板 活 化 及 其 黏 附、 聚 集， 参与 的发生发展。如抗 抗体可损伤内皮细胞， 同时也 活 化 血 小 板 导 致 血 小 板 异 常 聚 集； 血小板聚集因子（ ） 增多及 抑制蛋白缺乏或功能障碍， 可 介 导 内 皮 细 胞 损 伤 及 血 小 板内 皮 细胞相 互作用。可以通过血小板和内皮细胞表面 的特异性 受体介导两者相互作用。13病情凶 险， 进 展 迅 速， 预 后 差， 因 此 早 期诊断及 治 疗 尤 为 重 要， 缓 解 后 复 发 率 为 ， 多发生在首次发作后 年内。14 血 浆 置 换 血 浆 置 换 （ ， ） 是目前 治 疗 的
10、 一 线 方 案， 一 旦 确 诊 或 高度可疑的急性 患者， 应积极行 治疗， 延误 治疗是患 者 不 良 预 后 的 主 要 因 素 之 一 。 可去除自身抗体及 多聚体， 补充 ，明显降低死亡率， 较血浆输注更有优 势。可通过血小板计数评估 疗效， 治疗有效时血 小板计数逐渐上升， 血小板正常后天， 停止 。 难治性及合并多器官受累患者， 可增加 量或频次 。缓解后以血小板计数检测病情， 可予以间歇 或 服用药物预防复 发。对 于 急 性 继 发 性 患 者 ， 一 旦明确病 因 后， 则 积 极 治 疗 原 发 病。15遗 传 性 由 于 本 身 缺 乏， 首选血浆 输 注。特 发 性
11、 无 条件行 时可予以血浆输注治疗。遗传性 患 者每 周输注血浆可预防发作， 并可能从早 期动脉粥样硬化中获益， 但也会发生轻度神经功 能障碍。16 糖皮 质 激 素 糖 皮 质 激 素 具 有 免 疫 抑 制、改善受损内皮 细胞等作用， 常与 联用以减少次数及 复发， 适用于严重 缺 乏、高滴度抗体的特发性 患者， 继发性 患者（ 如药物、 细菌感染等） 则不建议 使用。妊娠期获得性 患者建议 联合激 素治疗， 但目前对于激素的最佳剂量及疗程尚无 定论。17 利妥 昔 单 抗 初 诊 患 者 中， 联 合利妥昔 单 抗 （ 每 周 ， 疗 程 周） 较 单 纯 可明显减少缓解时 次数， 减低
12、复 发风险。疗效欠佳 者 可 延 长 利 妥 昔 单 抗 疗 程， 早 期 使 用 （ 前天） 可 增 加 获 益， 对 难 治 性、 慢 性 复 发 性 获 得 性有显著 优势。目前利妥昔 单 抗 临 床 应用的剂量、 时机 、 疗程等问题还需进一步研究。18 硼 替 佐 米 近 年 来 用 硼 替 佐 米 尝 试 治 疗。硼替 佐米 不 仅 作 用 于 体 内 过 量 的 自 身 激 活 细胞和浆细胞， 有效降低 患 者 自 身 抗 体浓度， 提高 活性， 而且减 少活化 细胞的生成。目前硼替佐米 用于治疗复发、 难治性 ， 多为个案报道 ， 尚无大规模研究。19 艾库 组 单 抗 艾 库
13、 组 单 抗 是 一 种 单 克隆抗体， 目前 已用于血栓性微血管病和非典型溶血尿毒综合征 ， 后者与 具有相似的发病机制， 因此也 有艾 库 组 单 抗 用 于 的 个 案。 通 过 抗 补体治疗途径来治疗 是一种值得探讨的新 方案。20 其他 免 疫 抑 制 剂 目 前 对 于 慢 性 复 发 性、难治性 ， 均 有 使 用 长 春 新 碱、 环 孢 素、 吗 替 麦考酚酯 、 环磷酰胺、 硫唑嘌呤， 静脉输注丙种球蛋白 等方案成 功 诱 导 缓 解 的 案 例。 等 认 为 环孢素可提高 的 活性， 有效预防特发性 的 复 发。 近 期 研 究 发 现， 环 孢 素 可 以 影 响 的分泌和活性。因此， 迫切需要建立大 量 临 床 数 据 资 料， 指 导 和 规 范 免 疫 抑 制 剂 在治疗中的使用。21 其他 药 物 抗
