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1、欧盟GMP对注射用水、纯水、 纯蒸汽系统的要求与验证吉林省华通制药设备有限公司 敖庆波 2009-吉林省华通制药设备有限公司n多效蒸馏水机n纯蒸汽发生器n纯化水制备系统n储存和配制用罐类容器n洁净管道工程2009-工艺用水的种类和选用2009-中国药典水的种类n中国CP2005饮用水：符合生活饮用水标准国家纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适 宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所 得。n现实生产中还有介于其中的其他种类，但基本上以药典水为界限 附加其他指标定义2009-中国制药工艺用水选择资料来源：
2、2003版验证指南 2009-欧盟对工艺用水的分类nPotable Water 饮用水nPurified Water 纯化水nWFI 注射用水2009-欧盟EMEA用水指导nEuropean Medicines Evaluation Agency欧 洲药品评估机构，现称欧洲药品局 (European Medicines Agency，EMA）n关于用水的指导 www.emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/01 5801en.pdf2009-纯化水水质标准2009-注射用水水质标准2009-ISPE 用水选择决策树总结n位于ISPE指南第4卷Water & Steam Sy
3、stemsn药品生产 无菌生产-注射用水，非无菌生产-纯化水， 中药-饮用水，n清洁用水， 初洗-饮用水； 终洗-同药品生产n实验室用水 有GMP要求-同药品生产 没有GMP要求-根据实际需要2009-参数n注射用水 制备方法-蒸馏法内毒素-0.25EU/ml微生物限度-(警戒限1cfu/100ml,)处置限10cfu/100ml电导率-(报警限1.0s/cm25，)处置限1.3s/cm25TOC-(报警限350ppb,) 处置限500ppb温度不低于70 n纯化水 微生物限度-(警戒限30cfu/ml,)处置限100cfu/1ml电导率-(报警限1.0s/cm25，)处置限1.3s/cm25
4、TOC-(报警限350ppb,) 处置限500ppbn分配系统的流速-回水流速不低于1m/s（雷诺数10000) , 泵下游流 速不低于1.5m/s2009-参数n纯蒸汽药典注射用水指标饱和度或干燥度不低于0.9（金属材料灭菌不低于0.95） 不凝性气体不超过3.5ml/100ml 过热度不超过25Cn可参考的文献ISPE w&sEN285HTM2010HTM2031协会的湿热灭菌工艺验证指南2009-纯蒸汽可参考的文献nUSP Pure Steam专论nISPE water & steamnEN285nHTM2010nHTM2031n协会的湿热灭菌工艺验证指南2009-质量2009-储存、分
5、配系统的设计要求2009-总体要求n储存分配系统保持水质不低于要求的水质 标准n易于清洁、操作、维护2009-建造材料n无毒、不反应、不脱落、不溶出、不腐蚀n316L、304nPTFE,PVDFn保温不应含氯2009-罐n首选立式n放在制水间，而不是洁净区n安装疏水滤芯的除菌空气滤器n热系统过滤器应为夹套蒸汽加 热或电伴热滤壳n必要时充氮保护，充氮时需经 过滤，并注意安全n应能排净n加装适当数量的喷淋球n避免多罐设计2009-换热器n优选双管板结构管壳式换热器、管管换热 器n如不用此种结构，应保证洁净侧压力高于 非洁净侧，并建立定期验证机制2009-泵n卫生泵结构合理，材料合理，易于清洗、 维
6、护，并与选定的消毒方法相适应 例如：外密封、最低点排放、开式 叶片、316L材料n应该变频控制，以实现回水流速 的要求n最好不安装在线备用泵，如果在 线备用建议备用泵低速运行，有 一定流速流过备用泵，并两泵定 时切换2009-紫外灯UVn有计时器或照度计或两 者兼备（取决于评估UV 有效性的方式）n耐温的要求或控制流程 的要求n波长254nm2009-空气过滤器n疏水性滤芯PTFEPVDFn蒸汽加热或电伴热滤壳 （防凝水时需要）n在位消毒n完整性测试2009-阀门n卫生阀门纯化水可选蝶阀*、隔膜阀注射用水可选蝶阀*、隔膜 阀纯蒸汽可选卫生球阀n阀门安装应符合说明书 要求2009-环路系统n管道
7、连接首选焊接（自动氩弧轨迹焊接）、其次快卡连接 、再次卫生结构法兰连接、不使用螺纹连接n管管对接检测要求（焊口10-20%内窥镜检查，*5%X射 线）。n持续循环，并在回水处装喷淋球n连续的湍流状态，雷诺数大于10000，回水流速1m/sn排净能力:适当的坡度0.5%-1% 、尽可能减少死角2Dn光滑清洁的内部表面状态Ra0.8 0.6，表面钝化n管道应作保温，洁净区管道保温层应外被304保温护套， 非洁净区管道保温层可以不做金属保温护套。n穿越不同洁净等级房间需密封2009-环路系统n定期排水、排水管路应有物理空气隔断、定期消毒n维持系统正压、确保系统没有泄漏n取样点设置应有代表性n不合格水
8、排放n纯化水的循环系统中，可以用紫外灯抑制微生物滋生n非自净系统（如室温系统）应采用纯蒸汽、过热水、80 以上水、化学清洗（过氧化氢5%，臭氧0.02- 0.1PPM(*)，过氧乙酸1%）、化学钝化等方法按经过验证 的周期对系统定期消毒。2009-纯蒸汽的分配系统特殊性n加热、减压、安装洁净夹带气水分离器n支撑间距、坡度方向要合理，防止不当的积水n最好主管在使用点的下方，以方便冷凝水的排放n主管如果在使用点的上方，支管应从主管上方引 出，再向下折返n安装必要、适当的疏水阀(/30m)，以除去空气和 凝结水2009-仪表n回水电导率、TOC、流量计等等n纸式记录仪记录回水电导率、TOCn结构：卫
9、生n材料：相适应n仪表应在全量程保证精度和可靠性n仪表选择和安装应减小潜在的污染可能n在可能出现工艺不符合要求处安装仪表n安装要按仪表制造商的要求n易接近、易维护2009-控制总体要求n自动化水平适合企业情况n注意FDA的电子记录电子签名的要求n稳定性、可靠性n与GAMP的符合性2009-控制功能n循环回水水质、分断（检测电导率、TOC）n储罐液位与制水系统联机n循环温度控制n循环流速控制n用水点开关和温度调节n人机界面的分级密码n兼容性要求n可扩展性要求n等等2009-储存和分配系统例子正压循环流速坡度排净正压空气隔断呼吸器，无泄漏 排放坡度喷淋温度液位，联机取样2009-其他几种分配的方式
10、nISPE推荐9类11种，同时不排斥其他型式， 原则是经过验证n国内药厂常用：一般应在80C以上保温或 65C以上保温循环或4C度以下的无菌状态 存放，并在制备12小时内使用n注射水冷水点的布置方法n2010版药典附录可能有改动2009-几种分配方案的流程图2009-几个问题n1、如使用纯蒸汽对纯化水储存和分配系统 进行消毒，需要设计时考虑纯蒸汽发生器 的原料水来源问题n建议使用巴氏或臭氧消毒2009-几个问题n2.微生物控制 维持系统正压多种可能有一定危害且不 易发现一个例子2009-？华通和国外的蒸馏水机 配有原料水缓冲罐？2009-3 用水量的确定设备流速日用量注解需求 量 L/min因
11、数设计 量 L/min需要 量 L/day因数设计 量 L/day2009-3 用水量的确定使用点 编编号使用量 （L/h）最大使 用量（ L/h）用水温 度 （）配管 口径使用时间时间自动动/ 手动动WFI01500 1500 20 DN25 8:00-9:00 手动 WFI02500 1500 20 DN25 8:00-9:00 手动 WFI03500 1500 20 DN25 9:00-10:00 手动 WFI04500 1500 20 DN25 9:00-10:00 手动 WFI05500 1500 20 DN25 10:00-11:00 手动 WFI06500 1500 20 DN2
12、5 10:00-11:00 手动 WFI07500 1500 20 DN25 13:00-15:00 手动 2009-3 用水量的确定2009-4 系统容量确定n根据用水量确定系统容量，储罐容量，泵 的流量n与药品生产的周期长短有关n储罐容量通常为正常用水量的1/5到1倍n储罐与制水设备的结合能满足高峰用水量 ；制水的产能能满足正常用水量n泵的最大流量能满足高峰用水量+回水流量2009-注射用水制备系统设计要求2009-总体要求n多效蒸馏(或热压式）n出水水质符合XX药典要求（具体参数）n产水能力XX kg/h XX MPan最大使用蒸汽压力 XX MPan安装有连续不凝性气体排放装置n双管板
13、换热器（有交叉污染可能处）n出水安装取样口2009-材料要求n主体材料316Ln与注射用水及二次蒸汽接触表面Ra0.8n内表面电解抛光或钝化2009-结构要求n螺旋板分离方式。n水机设计结构必须考虑房间高度，冷凝器最高点 不超过m,蒸馏水出口不得低于注射用水 储罐入口。n冷凝器必须倾斜设计，便于排净冷凝液。n第一效蒸发器应使用双管板结构。n各效预热器应使用双管板结构。n冷凝器应使用双管板结构。2009-结构要求n内部卫生接管尽可能使用拉伸弯管，无法实现时 使用自动焊接。n压力容器的设计必须符合客户方当地的标准。相 关的材料，测试证书，官方检验证书，均为最终 文件系统的一部分 n蒸发器筒体必须是法兰连接设计可拆卸结
