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1、1中药药品技术转让注册申请 审评要点注册处 马明 2014年1月2主要内容概 述基本要求审评要点小 结一、概 述34本次技术转让的研究资料总依据是国家总局办公厅关于实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让工作有关要求的通知（食药监办药化管2013101号，以下简称101号文）的内容，企业申报资料主要分为管理信息、综述、药学研究，这里我介绍的内容主要是药学研究部分，在101号文的附件2申报资料项目及要求第二申报资料说明中明确了“药学研究资料”按药品技术转让注册管理规定（国食药监注2009518号，以下简称518号文）中生产技术转让的有关要求来准备。概 述5 对技术转让补充申请的审评，应严
2、格按照38号文件要求，重点关注技术转让前后药品质量的一致性，技术转让过程不得涉及国家食品药品监督管理总局审评审批事项内容的变更（如修改药品注册标准、改变影响药品质量的生产工艺等）。概 述二、基本要求67一、一致性不同于其他补充申请 “三者”一致性转入方转出方国家标准基本要求8一致性主要内容：处方：药味及其剂量工艺：工艺路线、工艺过程、工艺参数、主要设备、生产中质量控制方法基本要求9其他：原料药：来源及质量控制辅料及生产过程中所用材料：种类、型号、用量和比例、质量标准包装材料：材质、质量标准基本要求10二、匹配性生产规模：受让方生产规模的变化一般不超出转让方原规模的十倍或小于原规模的十分之一。变
3、化后的生产规模应符合大生产的一般原则。基本要求11三、安全有效可控质量标准：标准过低，应增加检测指标中药注射剂：应符合中药天然药物注射剂 基本技术要求中西复方制剂：化学药品溶出度研究、生物利用度对比研究基本要求12四、申报资料综述（摘要）：综合评价转让前后的一致性等正文（主要内容）：对比研究资料及其结论附件（参考资料）：正文所涉及的证明性资料基本要求13p遵循简单、明了、充实、清晰原则，采用对比研究的方法p充分利用图表来展现药品在转让前后的一致性或变化程度p注意前后资料表述的连贯性和一致性p注意对比研究资料和附件资料的关系基本要求14附 件p转让双方的工艺规程p原注册的申报资料p工艺验证资料p
4、质量标准、质控方法研究资料p购买证明p批准证明性文件p基本要求15正 文按照“一般要求”的内容,对附件进行归纳与提炼，采用对比研究的方式，以图表和文字进行表达。基本要求三、审评要点16175.1工艺研究资料5.2原料药生产工艺的 研究资料 5.3制剂处方5.4质量研究工作的试 验资料 5.5样品的检验报告书5.6药材、原料药、辅料 等的来源及质量标准 检验报告书5.7药物稳定性研究资料5.8直接接触药品的包装 材料和容器的选择依 据及质量标准518号文规定 5.药学研究资料审评要点18提供转出方详细的品种信息和资料是评价的基础原辅料来源及质量标准生产工艺路线工艺参数生产规模生产设备（型号、原理
5、、产能、生产厂家）制剂处方（具体数据或范围）批生产数据（批量、投料量、出膏量/率、各生产工序情况、辅料用量、成品量/率等）质量控制方法稳定性研究数据和结果内包装材料等资料审评要点19（一）国家药品标准情况1.明确标准出处：中国药典（包括增补本）部颁标准（中药成方制剂等）局颁标准（注册标准、地升国）审评要点20（一）国家药品标准情况2.明确最新版次以中国药典（包括增补本）为基准药品注册标准不得低于中国药典的规定关注国家标准修订情况审评要点21（一）国家药品标准情况3.明确主要内容国家标准中处方药味（饮片名称、剂量、炮制方法）、制法（主要工艺步骤、工艺参数、制成总量）、用法用量（给药途径或方式、用
6、量）应完整明确。审评要点22（一）国家药品标准情况4.其他毒性药味：(大毒剧毒等)用量、炮制情况化学药品：主要不良反应、撤市情况可 控 性：质量标准可控性审评要点23（二）国家标准处方组成：中药饮片有效成份有效部位中药提取物审评要点“三者”必须 一致，不能 变更24（二）国家标准处方中药饮片应有国家标准，标准名称与饮片名称应一致。炮制品应明确具体方法、炮制标准等。转让双方的饮片标准、炮制方法、炮制标准等应相同。审评要点25（二）国家标准处方中药饮片基原、入药部位等“三者”应相同，产地转让双方应尽量保持一致。多基原的中药饮片，如转出方固定使用一种或几种按照固定比例混合使用，转入方应保持一致。审评
7、要点26（二）国家标准处方中药饮片购买来源：转让双方应有合法的饮片供应商，提供购销合同、供应商的资质证明、购买清单、发票复印件等。饮片或药材来源应符合国家有关规定，如罂粟壳、麝香、羚羊角等。审评要点27（二）国家标准处方中药饮片购买来源：如使用有批准文号管理的饮片，如冰片、人工牛黄，应提供相关的批准证明性文件。审评要点28（二）国家标准处方中药提取物、有效成份、有效部位转让双方在来源、制备工艺、质量控制、关键指标等方面应保持一致。提供对比研究资料。购买的应提供有关购买证明等资料。有批准文号的应提供有效的批准证明性文件。审评要点29（三）工艺研究要求一致性：审评要点生产工艺 设备原理 工艺参数
8、生产过程 生产中质量控制方法30（三）工艺研究要求匹配性：审评要点生产规模设备参数31 工艺路线：不得改变 工艺参数：不得改变 生产设备：设备原理应一致，生产能力应与生产规模相一致 生产过程：一致技术要求审评要点（三）工艺研究32 生产中过程中所用材料：来源和质量一致 生产中的质量控制方法：应不低于转让方的质控方法，如中间体的质控、生产过程中的质量监测、转运过程中的质量控制方法、中间体的放置时间等 规 模：1/1010倍技术要求审评要点（三）工艺研究33（三）工艺研究转让双方的工艺流程图应涵盖主要工艺步骤、工艺参数，有相应的洁净级别，有各物料的加入顺序及主要监控环节。转让双方应保持一致。转让双
9、方应有明确批量数据，并与生产设备产能相适应。生产规模不一致的，差异应控制在1/1010倍。审评要点34（三）工艺研究以生产工艺的单元操作为基础，对该单元操作内的工艺过程、参数、主要设备、质量控制方法的一致性进行评价。工艺研究除包括提取、纯化、成型等主要工艺过程，还应包括饮片前处理、包装等（每一个单元的操作都要详细的描述是否一致）。审评要点35（三）工艺研究前处理工艺评价要点：p前处理方法与过程应一致p生产饮片规格应一致p粉碎工艺应在粉碎粒径、收率、成份等方面保持一致审评要点36（三）工艺研究提取工艺评价要点：p提取设备原理应相同，容积允许有差异，但提取效率应一致。p提取用溶媒及用量、次数、温度
10、、时间等参数应相同。审评要点37（三）工艺研究提取工艺评价要点：p浸膏或干浸膏得率范围应一致。p提取挥发油的设备应有提油率、提油量的对比研究数据，得率范围应保持一致。审评要点38（三）工艺研究纯化工艺评价要点：p纯化工艺过程、参数、设备原理应相同，特殊纯化设备的关键技术参数应相同，如大孔吸附树脂柱、超临界萃取设备。p应有纯化得率对比研究数据，转让双方应保持一致。审评要点39（三）工艺研究浓缩或干燥工艺评价要点：p浓缩或干燥工艺原理、设备、温度、时间、终点控制指标或方法等应一致。p应有浓缩得率或干燥得率对比研究数据，转让双方应保持一致。审评要点40（三）工艺研究浓缩或干燥工艺评价要点：p变更浓缩
11、或干燥设备，应提供详细的对比研究资料，根据结果来评价变更前后的一致性。审评要点举例 减压干燥改为喷雾干燥原工艺:湿法制粒后减压干燥，受热时间长，效率低，干 燥困难，损耗大。现工艺:改为喷雾干燥分 析:1.对药物（非热敏、非挥发）成分的影响2.变更后引起药物成分含量的明显变化,不属于I类变更 。成分A成分B变更前0.61-0.67mg/片4.6-5.3mg/片变更后1.85-1.97mg/片19.5-21.2mg/片41审评要点42（三）工艺研究浓缩或干燥工艺评价要点：p如含有热敏性成份、挥发性成份等，提高温度或延长时间均可能导致药用物质基础的改变，应判断为不一致。p如变更为特殊干燥方法或设备，
12、如微波干燥，应判断为不一致。审评要点43（三）工艺研究成型工艺评价要点：p转让双方成型工艺过程、操作步骤应一致。p国家药品标准中有明确辅料名称、用量的，转让双方应与其保持一致；如未明确，转入方应与转出方保持一致。调整总量的辅料用量应有一定范围，转让双方应保持一致。审评要点44（三）工艺研究成型工艺评价要点：p成型工艺设备应保持一致。如压片、胶囊填充、灌装等设备有差异的，应提供具体资料说明如何保证药品成型及质量的一致性。p应提供生产数据对比资料，说明制剂工艺的一致性。审评要点45饮片前处理方法改变举 例转转 出 方三七：流通 蒸汽灭灭菌* 分钟钟，70 80干燥* 小时时。转转 入 方三七：微波
13、灭灭菌* 分钟钟。灭灭菌方法 和原理不 同，不能 判断为为一 致审评要点46设备设备 名称设备设备 型 号生产产厂家工作原理产产能结结 论论转转 出 方多功能提 取罐DT-3*制药药机 械公司本机是将不同溶剂剂和药药材 装入提取罐内，根据提取 工艺艺的要求通过夹层过夹层 蒸气 加热热，使罐内的提取液到 达煎煮或浸提的温度和时时 间间，从而提取出药药材有效 成分。该设备该设备 配有油水分 离器和回流冷凝器可同步 完成回流提取和挥发挥发 油提 取工艺艺。容积 3m3一致转转 入 方多功能提 取罐HDT- 3/025*公司容积3200L转让双方提取单元操作生产设备对比表举 例审评要点举 例工艺路线改
14、变：混合提取改为单独提取原工艺:黄连、黄柏、赤芍、白芍、车前子混合提取，滤 液浓缩至1.25-1.30（50）的清膏变更后:“黄连、黄柏”与“赤芍、白芍、车前子”单独 提取，滤液浓缩至1.08-1.12（50）的清膏原 因：原工艺盐酸小檗碱和芍药苷转移率低分 析:1.变更后含量显著提高。2.属于类变更。47审评要点48举 例设备设备 名称工作原理三维维混合机本机利用装物料的筒体在主动轴动轴 的带动带动 下，作周而 复始的平移、转动转动 和翻滚滚等复合运动动，促使物料沿 着筒体作环环向、径向和轴轴向的三向复合运动动，从而 实现实现 多种物料的相互流动动、扩扩散、积积聚、掺杂掺杂 ，以 达到均匀混
15、合的目的 滚滚筒式混合机 及振荡筛荡筛混合机：对对物料进进行上下垂直方向的旋转转混合， 振荡筛荡筛 ：对对物料进进行水平方向的振荡过筛荡过筛 混合。单单臂快夹夹容器混合 机将混合料斗移放于回转转体底盘盘上，启动动控制系统统， 将料斗提升至预预定高度、加紧紧，然后驱动驱动 系统统按设设 定的时间时间 、转转速等参数进进行混合，达到设设定时间时间 后 ，回转转体能自动动停止水平状态态、并可靠制动动，随后 、自动动松开夹紧夹紧 系统统，料斗随回转转体地盘盘一起下降 到地面，PLC控制系统统立即切断系统电统电 源，完成一个 混合循环环。转让双方混合单元操作生产设备对比表审评要点49举 例设备设备 名称
16、设设 备备 型号生产产 厂家工作原理参数结论结论转转 出 方真空 干燥 箱FZG- 15南京腾腾 飞飞制药药 机械设设 备备厂本机利用水环环式真空泵泵或水力 喷喷射泵对泵对 真空干燥箱在密闭闭情 况下进进行减压压抽气，在真空作 用下，被干燥的物料中所含水 分能在较较低的温度下蒸发发，从 而提高了物料的干燥速度和降 低了热热敏性物料在高温加热热下 易分解和变质变质 情况的发发生、从 而达到物料能够够在低温和快速 情况下进进行干燥的目的。真空度-0.1Mpa 最高温度80 蒸汽压压力：0.2- 0.6Mpa参照已 上市中药药 变变更研究 技术术指导导 原则则（一 ）进进行 研究和评评 价，结结果 判断
