上海CMC培训美国的新药调查申请 (IND)与新药上市申请 (NDA)

1、美国的新药调查申请 (IND) 与新药上市申请 (NDA)Chi-wan Chen, Ph.D. (陈琦琬哲学博士) 辉瑞公司AAPS/CPA 工作组 (CMC): 质量监管和科学要求及战略中国上海 2010年6月28-29概要美国的新药调查申请(IND)是如何监管的? 美国的新药上市申请(NDA)是如何监管的? IND与NDA之间在药学信息 (CMC)要求上的不同 FDA与IND赞助者/NDA申请者之间的会面药品开发与呈交采用最低限的方式还是加强的,质量源于设计 (QbD)的方式 FDA关于QbD的CMC试点项目可比性方案总结2新药调查申请 (IND) 是什么及其如何受到监管?

2、法律:食品药品与化妆品法案505(i) 对于有资格的专家专为研发所用的药,免除NDA或简化新药上市申报(ANDA)的要求申请这一豁免被称为新药调查申请(IND) 和其他药品申请不同的是，IND既不会被批准也不会被否决. 结果是，临床研究要么可以开始要么出于安全原因暂不进行。对于新的IND，要有30天的安全等待期。换句话说， FDA有30天的时间就其安全性做出决定.3IND是什么及其如何受到监管?（续）法规: 联邦法规总览 (CFR) 21章 312节 IND 分类商业 IND (由制药公司赞助) 非商业 IND (由个人研究者赞助) 1987 年对IND法规所做的主要修改: 目

3、标是建立一个有效的流程以鼓励药品的创新和研发，同时继续保证临床试验第一阶段受试的安全以保证以后的NDA的审批效率以造福患者* http:/www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ucm090410.htm 4IND是什么及其如何受到监管?（续）还有很多针对业界的指导，包括 “一期IND研究的内容与格式，包括已知化学结构的，治疗用，生物技术来源的制剂” (1995) “处处方药药申请请付费费法案产产品赞助者申请请者(与FDA 的)正式会见” (2000) “人类用药和生物制剂药学信息的会见” (2001) “二期和三期IND研究的药

4、药学信息” (2003) “适用于一期研究用药的CGMP” (2008) 审批人员的很多政策和程序手册(MaPP) * Prescription Drug User Fee Act5药物审评与研究中心(CDER*) 收到的原本IND年# 商业 INDs# 非商业 INDs IND总数 2000419 9741384 2001509 9951404 200241713381755 2003391 97213632004*621121618372005*637129719362006*713115018632007*n/an/an/a* http:/www.fda.gov/cder/rdmt/Cy

5、indrec.htm *包括治疗用的生物制品IND也从生物制品审批与研究中心（CBER）转入CDER6IND各阶段第一阶段: 新药初次用于人类紧密监视，一般为20-80个病人或正常人被试者药物在人体内的代谢和药学作用增加剂量引起的不良反应有效性的早期证据第二阶段: 受限制和管控的临床研究紧密监视，通常为几百个受试者目的是得到药物有效性的初期数据决定一般性的短期不良反应和风险第三阶段: 扩大的，受管控的和不受管控的实验通常为几百个到几千名被试者目的为得到额外的有效性和安全性信息为外推到大众,并将此类信息转换为医师标签提供充分基础7IND审批目的IND的早期阶段安全性是主

6、要的考虑研究方案可在经验的基础上加以修改无需事先通知FDA 药学信息(CMC)和毒性信息的数量取决于临床试验的性质和范围 FDA在审批IND时的主要目标是: 为了保证研究中所有阶段被试者的安全和权利第一阶段的重点是评估安全性为了保证临床方案和相关信息的质量,才能在第二和第三阶段中药物的安全性和有效性做出评估8IND 的内容一般性在以下文件中有阐述法规(21 CFR 312.23) 很多的指导和手册 (MaPP) IND通常要求包含以下三方面的信息，以确保可对该药物按照预期用途用于人类的安全性进行评估临床方案和研究员名单动物或体外的药理和毒理研究药学信息 (CMC)9新

7、药调查申请 (IND) 一个分阶段实现CMC的方法 FDA 认识到随着IND的进展，原料药，药物，和剂型可能会改变信息分级，根据研究阶段研究时间长度药品是否新型第一阶段 (参见第一阶段指导) 简要描述原料药和产品的药学信息 (CMC)，陈陈述CMC是否发出对人体潜在的风险的信号第二、三阶段(参见第二、三阶段指导) 在信息修订中提供额外的与安全性相关的药学(CMC)信息剂型/用药途径病人人群已知的或怀疑的风险10新药调查申请 (IND) 的稳定性数据 CMC分阶段方法的范例第一阶段足够的数据来支持临床研究的长度不需要详细的数据或稳定性方案不需要分析方法的验证第二阶段

8、定义原料药和制剂的稳定性项目开发表示稳定性的分析方法第三阶段建立货架期的关键开发最终稳定性方案，用验证的分析方法11药品开发和临床申请审批时间表4NDA/BLAPost-MarketingADVERSE REACTION REPORTAPPROVA LPOST-APPROVAL CHANGES开发 / 注册合成纯化动物试验长短第一阶段二三临床前研究临床研究18 个月?平均: 2-5 年 IN D6 months for priority NDA; 10 months for standard NDAFDA 审批原本 IND和主要修订（同一 IND）需30天4 months for

9、prior approval, 6 for changes- being-effected, supplementNDA/BL A12新药上市申请 (NDA) 是什么及其如何受到监管?新药申请 (NDA) 是新药进入美国州际贸易之前按照法律规定必须获得批准的申请法律规定三种新药申请(NDA): 505(b)(1) 一个包含全部安全性和有效性数据的新药申请NDA 1938年及1962年确立 505(b)(2) 一个新药申请(NDA)含有不是来自申请人的安全性或有效性的信息，申请人对这信息没有引用的权利 1938年及1962年确立 505(j) 一个简化的新药申请 (ANDA) 包含的

10、信息表明申请的产品在原料药，剂型， , 效力, , 等性能特点与以前获批的产品相同；也被称为仿制药 1984年确立13NDA是什么及其如何受到监管?（续）505 (b)(1) 和 (b)(2) 按照治疗潜力将新药申请 (NDA) 的管理分类优先NDA 申请的药物一旦获批，将对现有的治疗提供显著的益处，效果和/或安全 6个月的审批时间标准NDA 优先以外其他的申请 10个月的审批时间* http:/www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ucm090410.htm 14法规: 美国联邦法规 (21 CFR) 314节 21 CFR

11、314.50: 内容与格式 (d)(1) CMC 技术部分: 原料药，制剂很多业界关于内容与形式的指导采用ICH质量指导 M4一般性技术文件 Q1A-E稳定性 Q2方法验证 Q3A-C杂质 Q5A-E生物技术 Q6A-B规格 Q8(R2)药品开发 FDA 还有很多内部流程的手册* Manuals of Policies and ProceduresNDA是什么及其如何受到监管?（续）15药品审评与研究中心 (CDER)* 备案的原本NDA财政年度#优先NDA# 标准NDA # NDA总数20002992121 20011086 96 20021294 96 20031982101200

12、4*291001292005*29731022006*32901222007*n/an/a124* http:/www.fda.gov/cder/rdmt/histnda.htm *在有疗效的生物制品从CBER 转入CDER 后也包括BLA16NDA 内容一般性在以下文件中有描述法规 (联邦法规 21 CFR 312.23) 很多指导和手册 (MaPP) 新药申请 (NDA) 的目标是为FDA审评人员提供足够的信息，使之能做出以下重要决定 : 药物的建议用途是否安全有效，药物的收益是否大过其风险药物的建议标识（药品说明书)是否恰当，应包含什么内容药物的制造方法和控制方法是否能够充

13、分保证药物的认定,效力,质量,和纯度17ICH共同技术文件(CTD)的质量部分格式模块 2: 质量全面总结模块 3: 共同技术文件(CTD)的质量部分 3.1.3 目录 3.2 数据体 3.2.S 原料药 3.2.S.1 一般性信息 3.2.S.2 制造厂商 3.2.S.3 结构分析 3.2.S.4 原料药的控制 3.2.S.5 标准物质或材料 3.2.S.6 容器密封系统 3.2.S.7 稳定性183.2.P 制剂 3.2.P.1 制剂的描述和构成 3.2.P.2 药物开发 3.2.P.3 制造厂商 3.2.P.4 辅料的控制 3.2.P.5 制剂的控制 3.2.P.6 标准物质或材

14、料 3.2.P.7 容器密封系统 3.2.P.8 稳定性 3.2.A 附件 3.2.A.1 设施与设备 3.2.A.2 外源因子安全性评估 3.2.A.3 新型辅料 3.2.R 地区信息(美国)ICH共同技术文件(CTD)的质量部分(CTD-Q)格式（续） 19电子备案和CTD-Q美国联邦法规 (21 CFR) 11节 (1997): 电子记录；电子签名可以自愿用电子格式呈交部分或全部的记录，无需要呈交相应的纸质记录电子NDA可以接受,但不是必须的电子NDA必须使用CTD-Q格式药品审评与研究中心 (CDER) 尚不接受电子IND 指导以电子格式提供监管呈交材料一般考虑以

15、电子格式提供监管呈交材料使用eCTD规格呈交人类用药申请和相关材料20药品注册和 NDA 审批时间表优先NDA 6个月 ; 标准 NDA10 个月FDA 审批30 days for original IND and major amendment (to the same IND)先批准补充 NDA 4个月; 即刻有效补充NDA 6个月研发 / 注册SYNTHES PURIFICATIONANIMAL TESTINGLon gShortPhase 1 2 34Pre-Clinical ResearchClinical StudiesNDA/BLA上市后不良反应报告18 month?Avg: 2-5 years IN D获批获批后改变NDA/BL A21IND与NDA之间关于CMC的区别ICH质量指导不应用于新药调查申请 (IND), 只应用于NDA 药物研发信息不是IND各阶段都需要; NDA就需要原料药结构分析 IND早期临床中只要部分数据支持提出的结构;相对的, 新药申请 (NDA)中需要全面的结构分析原料药和制剂的规格 IND由几个小批次中得来暂定的规格（如溶剂的安全水平） ; 相对的, NDA规格是建立在多个试点或全尺度的批次上，并经过统计的分析分析方法的验证 IND只要科学上稳健的分析方

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