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1、第二章 中药成分的吸收、分布和排泄 中药成分的代谢是在体内化学环境和各种 酶的作用下完成的。除非直接血管内给药或在 消化道内发挥药效或代谢，中药成分要发挥药 效或被代谢，就必须先吸收入血。中药成份在 体内的吸收、分布和排泄是影响他们发挥药理 作用和代谢的重要因素。第一节生物膜的结构与功能中药成分通过生物膜（biomembrance）的 现象称为膜转运（membranc transport）。中 药成分自给药部位吸收入血，自血循环分布到 组织，最后通过各种途径排除出体外的整个过 程中会遇到各种单层及复层的生物膜,如小肠 上皮细胞、毛细血管壁、肾小管上皮细胞、血 脑屏障压细胞膜等。为了进行中药成分
2、的吸收 、分布、排泄、代谢的研究，必须了解生物膜 （或细胞膜）的组成、构造、功能以及中药成 分的转运机制。一、生物膜的组成生物膜是细胞和细胞器外膜的总称。动植物 细胞膜、核膜、线粒体的内外膜、内质网膜等均 称生物膜。膜除起着与外界相隔作用外，对膜内 外物质的交换、信息传递、能量转换、刺激传导 等都有着重要的作用。膜蛋白（30%40%） 生物膜 脂质： 40%50% 糖 1%5%细胞的功能不同，其细胞膜的组成也不同。 随着细胞的生长、分化、外界病毒或细菌感染， 服用激素或药物、外界温度变化及营养状态等条 件的改变，细胞膜的组成也会发生变化。 膜脂质脂质不溶于水，易溶于亲脂性溶剂。脂质 有三种成分
3、组成：磷脂、糖脂和胆固醇。 细胞不同其脂质组成不同，即便是具有相 同功能的细胞，种族不同其脂质的组成也 不同。膜磷脂胆固醇糖脂人红细红细 胞7325C2,即R1. 达到平衡时胃液成分的浓度高。阿司匹林，苯巴比妥是弱酸性 药物，达到平衡时的R值为： 阿司匹林（pka=3.5） Ra110（2-3.5）/110（7.4-3.5）=1101.5/1 103.9=1.310-4 苯巴比妥（pka7.7） Ra110（2-7.7）/110（7.4-7.7）=1105.7/1 10-0.3=0.67阿司匹林和苯巴比妥在胃中吸收。虽然苯巴比 妥pka为7.7，在胃液和血液中均不易解离，但因 为在易于透过脂质
4、膜进入到血液中的同时，在血 液中也很易透过脂质膜再重新返回到胃液中，所 以在胃液中吸收不如阿司匹林好。通常弱酸性成分在胃液中几乎完全不解离，故 有较好的吸收，但pka低于1的强酸即使在胃液中 也解离，故不能很好吸收。弱酸类成分在胃液中 解离程度高，吸收差；强碱性阳离子成分在所有 胃肠道pH都带正电荷，故在任何pH都不被吸收。 酚类化合物的pka为9.210.8，在消化道所有pH 环境下均为非解离型，在胃和肠中均易吸收，但 由于小肠吸收面积达，滞留时间长，主要还是在 小肠中吸收。正常小肠的pH接近中性，中药成分在小 肠中的吸收情况与胃相反。碱性成分吸收较 好，酸性成分吸收较差。pka3的酸及 p
5、ka7.8的碱很容易吸收，在这些限度以外的 酸及碱的吸收都相应的迅速下降。由此得出 这样的结论：肠吸收表面微环境中的“实际 pH”约为5.3，比一般认为的肠腔pH要低。如 水杨酸pka为3.0，在小肠中的解离度比例虽 然较高，然而其吸收率比预想的要好，则可 能是由于小肠的吸收表面积大及吸收面的实 际pH值偏低之故。3溶出速度固体中药制剂，必须经崩解、释放、溶解后才 能被上皮细胞膜吸收。难溶性或溶出速度很慢的中 药成分以及含有中药材粉末的中成药，中药成分从 固体制剂中的溶剂释放速度很慢，其吸收过程往往 受到中药成分的溶出速度所限制，溶出速度成为影 响中药成分吸收的主要原因，溶出过程是吸收的限 速
6、过程。溶出速度能直接影响中药成分的起效时间 、药效强度、持续时间和代谢。由于血药浓度是随 着药物的吸收及消除速率而改变的；只有当中药成 分溶解或吸收后才能产生疗效和发生代谢反应。溶 出速率小时，吸收量少，血药浓度低，即使总吸收 量一样，但达到有效血药浓度的时间要延长。甚至 达不到有效血药浓度，因而也影响中药成分的作用 强度和作用持续时间。溶出速率与表面积成正比既表面积越 大，溶出速率越快。相同重量的药物粉 末，其表面积随粉末粒子直径的减少而 增加，即药物粒子越小，其溶解速度越 快，吸收越好。例如，灰黄霉素是一个 难溶性药物，当服用0.5g平均直径为 2.6um灰黄霉素时，其血药浓度与服用 1.
7、0g平均直径为10um的灰黄霉素的血药 浓度相等，由于灰黄霉素的微粉化使其 吸收率增大了一倍。对于含有中药材粉 末的中成药，中药材的微粉化有利于中 药成分的吸收。结晶条件不同，可能得到数种晶格排列不同的 晶型。多晶型中有稳定型，亚稳定型和不稳定型 等。各种晶型的物理性质有所不同，固体时其红 外光谱，密度，熔点，溶解度，溶出速度等常常 不同。一般稳定型的结晶熔点高，溶解度小，溶 出速度慢；不稳定型的熔点低，溶解度大，溶出 速度快；亚稳定型居于二者之间。不稳定型易于 转化成稳定型。亚稳定型虽然也可以逐渐转变成 稳定性，但这种转变比较缓慢，在室温下较稳定 。当熔融、加热、粉碎、研磨时有可能使其晶型
8、发生改变。例如A型无味氯霉素经8789加热一 定时间后冷却，可以使无药理活性的A型转变成有 良好抗菌作用的B型；再如，型磺胺间甲基嘧啶 结晶经研磨可变成型。具有多晶型现象的药物制成混悬剂，在贮存过程中会发 生晶型转变。加入高分子材料增加分散溶酶粘度或加入物质 吸附在结晶上，可以阻止或延缓晶型的转变，如甲基纤维素 ，聚氧乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶等都具有延缓作用。加入聚 山梨酯80等表面活性剂，吸附在结晶表面，干扰新晶核的形 成，延缓晶型的转变。晶型不同影响到药理作用的典型例子是无味氯霉素。无 味氯霉素虽然没有了氯霉素的苦味，但却变成了难溶性的化 合物，在消化道内不被吸收，失去了药理活性。只有经消化
9、 道中的酶将无味氯霉素代谢成氯霉素后，才能吸收入体内发 挥药效。无味氯霉素共有A，B，C及无定型四个晶型，其中 只有B型和无定型具有较好的溶解度和药理活性。有13的化合物具有多晶型，许多化合物的多晶型与药 理活性及体内代谢有关，在中药成分的代谢的研究中，有关 多晶型的问题应引起足够的重视。许多天然产物为无定形粉末，有些是既可以以无定形 粉末形式存在，也可以以晶体存在。无定形粉末溶解时不 需要克服结晶能，其溶解速度和溶解度均比结晶型大，在 疗效和代谢上也会有不同。如无定型新生霉素的溶解度和 溶解速度均比结晶型大10倍，口服结晶型新生霉属无效， 但口服无定型新生霉素则有很好的疗效。在结晶中带有水分
10、子的称为水合物，不带水分子的 称为无水物，带有有机溶媒的称为有机溶媒化物。这些溶 媒化物在水中的溶解度和溶解速度，有机溶媒化物最大最 快，无水化物次之，水合物最小最慢。由于它们在水中的 溶解度和溶解速度均不同，在体内的吸收速度和代谢也会 不同。如在30时氨苄青霉素无水物的溶解度为12mgml ，在体内其无水物的血药浓度也比含水物高。值得注意的 是由于是在水溶液中溶解，虽然水合物的溶解度和溶解速 度均比无水物小和慢，但当溶解的量超过水合物的溶解度 时，随着时间的延长，超过的部分会逐渐析出。（四）剂型对中药成分吸收的影响剂型可以看成药物的释放系统，研究中药 成分的疗效和代谢，必然要研究药物制剂对
11、吸收和代谢的影响。剂型不同，药物从制剂中的释放速度不同 。溶出量不一样，其吸收、代谢的速度和程 度也不同。有时非但其疗效不同，其毒副作 用的差异也很大。口服剂型中其吸收速度的次序是：溶液剂混悬剂散剂胶束剂片剂 包衣片剂。1.溶液型制剂 影响吸收的主要因素有：络合物的形成、溶液的粘度、渗 透压、胶团的增溶作用等。安乃近糖浆剂生物利用度比其水 溶液低的主要原因就是糖浆剂的粘度和渗透较高。采用混合溶剂，加入助溶剂或增溶剂制成的某些溶液制剂。 在服用该类药物时，虽然由于胃肠内容物的稀释或胃酸等的 影响，有些成分可能会沉淀析出，通常这些析出的沉淀因其 粒子很细，仍可迅速溶解，对其吸收和代谢影响不大。油溶
12、性溶液制剂，其吸收速度和程度比水溶液差，在吸收过 程中的限速因素是中药成分从油相到胃肠液中的分配速度， 所以油溶液与胃肠液接触的表面积是影响其吸收和代解的重 要因素。某些高分子材料如PEG类、纤维素类衍生物、天然树胶等， 一方面可增加溶液的粘度，另一方面可能会与中药成分形成 难溶性的络合物，从而减缓中药成分的吸收和代谢。2乳剂 如果乳剂的粘度不是限制吸收的主要因素，通常乳 剂的吸收较混合剂快，如果油是可被消化吸收的，则 其吸收速度会进一步增加。乳剂在胃肠道中提供了很大的有机相表面积，增大 了油中中药成分的分配速度，有利于中药成分的溶解 和吸收、代谢。同时乳剂中含有的乳化剂还具有改善 胃肠粘膜性
13、能，有利于促进中药成分的吸收。乳剂中的油脂可以促进胆汁分泌，有助于药物的进 一步溶解和吸收。油脂性物质也可通过淋巴系统转运吸收，从而增加 药物向淋巴系统的转运。3混悬剂 混悬剂中的难溶性药物在胃肠道中的吸收比其水 溶性的慢，但比胶囊剂、片剂、丸剂等固体制剂的吸 收要好。水性混悬液中药物的吸收和代谢主要取决于药物 的溶出速度、颗粒的大小、品型、脂溶性、解离度、 附加剂、分散溶媒的种类、粘度、各组份间的相互作 用，在胃肠道中的分散性等。水性混悬液的分散性优于片剂和胶囊剂，药物在 吸收部位有较大的表面积，而片剂、胶囊剂等只在相 当长的时间后才能达到这种分散性和表面积。4散剂散剂比表面积大，容易分散，
14、无崩解过程和 分散过程。在固体制剂中是属于吸收快的剂型 ，但有些中药的散剂是由中药材的粉末制成的 ，中药成分需要从中药材中溶出后才能吸收。 在此种情况下，中药成分的吸收有可能会慢于 不含中药材粉末的固体制剂。影响散剂中中药成分吸收和代谢的主要因素 有粒子大小、溶出速度、中药成分和稀释剂或 其它成分之间可能产生的相互作用等。散剂的 比表面积较大，吸湿性与风化性较强。如果贮 存不当，会影响散剂中中药成分的吸收、代谢 和药效的发挥。5胶囊剂 胶囊中的药物颗粒未受到冲压或熔化， 口服后药物颗粒直接分散与胃肠液中，倘若 药物能被胃肠液充分润湿，则有效表面积大 ，药物溶于胃肠液的速率比片剂大，吸收好 ，故
15、通常胶囊剂的吸收优于片剂。例如，保 泰松胶囊剂在体内2小时可达到最高血药浓度 ，而片剂需要4小时，且峰浓度也只有胶囊剂 的一半左右，血药浓度时间曲线下面积不足 50。影响胶囊剂吸收的因素有药物颗粒大小、 晶型、附加剂、药物和附加剂间的相互作用 等。润湿剂能促进胃肠液渗透入疏水性药物粉末中， 它虽不能直接助溶，却能提高药物释放的速度。例 如灰黄霉素与羟丙基纤维素乙醇溶液混合制得的 颗粒的溶出速率较原粉快得多，而且其溶出速度与 混合时搅拌的强度与速度有关。润滑剂硬脂酸镁，填充剂乳糖、磷酸氢钙、发 泡剂硫酸钠、白糖等随药物的不同，颗粒大小的不 同，用量的不同有时会产生相反的结果。有时有利 于药物的吸
16、收，有时延缓药物的吸收。胶囊的保存 时间和条件也会影响药物的释放。胶囊不适于在相 对湿度为80的条件下保存。在这种条件下保存四 周，其胶囊几乎不会崩解，无法释放出药物。而在 相对湿度为49或66的条件下即使贮存32周，胶 囊剂的崩解时间或体外溶出速率几乎没有变化。6片剂 片剂由于粘合剂、加压，使药物较难释放。 影响片剂崩解时限和溶出速率的因素很多，主 要如颗粒的大小、硬度、赋形剂的亲水性和疏 水性、处方组成、压片时的压力、工艺过程以 及贮存时间等。7包衣片剂 包衣片剂中药物的吸收比一般固体制剂更复 杂。通常包衣片剂在个体之间，甚至在同一人 身上的血药浓度变动都很大，尤以肠溶衣片涉 及到的因素比较多，波动也较大。（五）制剂处方对中药成分吸收的影响1.增加粘度药液或消化道内容物粘度的增加，不但会延 缓胃排空速度和通过肠道的速度，而且还会延 缓药物的溶出速度和扩散速度。从而导致药物 在胃肠道吸收的减少，延缓药物的吸收，例如 大鼠口服水杨酸溶液
