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1、抗血管生成在胃癌的治疗之路同济大学附属天佑医院复旦大学附属肿瘤医院李进晚期胃癌的化疗历程RR 15% 20-30% 23-72% 40%OS 4-5m 6-7m 6m 8m 20世纪 60年代20世纪 7080年代20世纪 90年代21世纪5-fu 基础FAM ELF UFTMFAMTX EAP,FAP FUPECF,LFEP 5-FU+/-LV/P卡陪他滨, S-1紫杉烷奥沙利铂CPT-11, 靶向治疗1991 JCO报道了一项EORTC 的III期临床试验研究， 结果显示FAMTX方案比 FAM具有更高的有效率 和生存优势，因此， FAMTX被许多学者推荐 为当时的标准方案1993 年EC
2、F和FAMTX方案比较 ，中位生存时间、客观有 效率更佳。在欧洲，ECF方 案被认为是进展期胃癌化 疗的标准方案。但是，该 方案中因为表阿霉素有心 脏毒性，其应用有很多争 议1980 John S Macdonald博 士最先证实了FAM方案 的有效性：可以使进展 期胃癌患者的中位生存 期达到5.5个月，且耐 受性好,一度成为金标 准1997 CF与FAM及ECF比较 ，CF方案的结果并不 亚于ECF方案，且没有 阿霉素带来的毒副反 应。许多亚洲和美国 学者更倾向于选择CF 作为推荐方案 2015NCCN:化疗变更为全身治疗靶向治疗的不断进步使胃癌全身治疗不再是单纯的化疗2015年NCCN指南
3、更是废弃“化疗”或“系统化疗”的说法全部替代为 “系统治疗”，以兼顾化疗和靶向治疗靶向药物治疗晚期胃癌是突破方向1.Murad A.M, et al. Cancer 1993; 72:3741. 2.Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000; 18:26482657. 3.Ajani JA, et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; Abstract 8. 4.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:49914997. 5 .Dank M, et al
4、. Ann Oncol 2008; 19:14501457. 6. Cunningham D, et al. N.Engl.J Med 2008; 358:3646. 7. Kang Y.K, et al. Ann Oncol 2009; 20:666673. 8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 9. Fuchs CS, et al. Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):31-9. 10. ASCO 2014.Abstract #4003.曲妥珠单抗 X/FC*(8)EOX (6)XP
5、(7)ECX (6)ECF (6)DCF (4)EOF (6)IF (5)CF (4)FAMTX (2)BSC (1)C+S1 (3)HER2 IHC 2+ / FISH+ 和 IHC 3+雷莫卢单抗 (9)阿帕替尼 (10)一线 二线 二线后细胞毒药物治疗进入平台期靶向治疗+OS 2.7m+OS 1.4m+OS 1.8m11.4m正在研究中的胃癌靶点与药物World J Gastroenterol 2014; 20:2042.细胞增殖血管生成DNA SSBPARPDNA DSB持续SSBPARP抑制HR 缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN 复
6、合物PTENOlaparibOnartuzumab 利妥木单抗西妥昔单抗 帕尼单抗曲妥珠单抗 TDM-1贝伐单抗 Ramucimumab阿帕替尼 瑞格菲尼 舒尼替尼 索拉菲尼 阿西替尼 Tivozanib 多韦替尼 阿法替尼Tivantinib厄洛替尼 吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司晚期胃癌靶向治疗III期临床研究进展靶点药物研究人群n试验设计主要 终点研究 结果HER2 单抗曲妥珠单抗ToGAHER2+晚期GC一线584X/F+PHerceptinOS成功HER2TKI拉帕替尼LOGiCHER2+晚期GC545XELOXLapatinibOS失败TYTANHER2+转移性GC二线
7、261PaclitaxelLapatinibOS失败EGFR西妥昔单抗EXPAND晚期GC一线904XPCetuximabPFS失败帕尼单抗REAL3晚期GC553EOXpanitumumabOS失败mTOR依维莫司GRANITE-1晚期GC一线后648BSCEverolimusOS失败C-METRilotumumabRILOMET-1晚期GC一线610ECXRilotumumabOS进行中OnartuzumabMetGastricHER2-MET+晚期GC800mFOLFOX6OnartuzumabOS进行中VEGF贝伐珠单抗AVAGAST晚期GC一线774XPAvastinOS失败VEGF
8、RRamucirumabRAINBOW晚期GC一线后665PaclitaxelRamucirumabOS成功REGARD355安慰剂 vs RamucirumabOS成功阿帕替尼NCT01512745晚期GC二线后270安慰剂 vs 阿帕替尼OS成功VEGFR PDGFR RAF瑞戈非尼INTEGRATE（Phase II)晚期GC一二线后152BSC+瑞戈非尼 vs BSC+安慰剂PFS成功www.clinicaltrials.gov目前的相关靶点HER-2VEGFRC-METmTOREGFR目前的相关靶点HER-2VEGFRC-METmTOREGFR曲妥珠单抗 拉帕替尼HER2信号通路与胃
9、癌胃癌HER2阳性率10%38%1-5胃食管结合部癌高于胃癌，肠型胃癌高于弥漫型胃癌2-4HER受体间形成同/异源二聚体，诱导酪氨酸激酶活化，激活下游的PI3K-Akt-mTOR 和Ras-Raf-MAPK-MEK-ERK通路，刺激细胞增殖、分化及肿瘤形成，促进肿瘤新生血管生成，等1.Yano T et al. Oncol Rep 2006;15:65-71. 2. Gravalos C et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2007. 3.Lordick F et al. Eur J Cancer 2007;5:271. 4. Koep
10、pen HK et al. Histopathology 2001;38:96-104. 5.Jaehne et al. J Cancer Res Clin Oncol 1992;118:474-479. 抗HER-2药物研究结果ToGA 研究（曲妥珠单抗 ）LOGIC研究（拉帕替尼 ）Tytan研究（拉帕替尼 ）发发表时间时间2010年2013年2013年研究性质质全球、多中心、随机、开 放III期临床研究随机、双盲、对照期 （一线）随机、开放性、对照III 期研究（二线）患者类类型HER-2阳性患者组织学确认局部晚期不 可切除或转移性疾病， HER-2阳性HER2阳性且既往接受 一种含氟嘧
11、啶和/或顺铂 方案治疗的AGC患者分组设计组设计5-FU 或 卡培他滨+ 顺铂 (n=290) 5-FU 或 卡培他滨+ 顺铂 +曲妥珠单抗 (n=294)拉帕替尼+奥沙利铂+卡 培他滨（n=249） 安慰剂+奥沙利铂+卡培 他滨（n=238）拉帕替尼联合紫杉醇组 （n=132） 单药紫杉醇组（n=129 ）主要终终点总生存期（OS）总生存期（OS）总生存期（OS）结结果曲妥珠单抗延长OS 2.7个 月，延长次要研究终点 PFS 1.2个月，提高肿瘤 缓解率12.8%中位OS分别为12.2个 月和10.5个月， p=0.3492 亚洲人群亚组OS获益 没有达到主要终点OS中位OS分别为11.0
12、个 月和8.9个月， p=0.2088 HER2高表达亚组OS获 益 没有达到主要终点OSBang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697 Hecht JR, et al. J Clin Oncol 31, 2013 ASCO LBA4001. Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.ToGA/Tytan研究结果思考同样针对HER2靶点，ToGA研究获得了阳性结果，但是拉帕替尼的 TytAN研究却为阴性结果？u提示即使针对同一靶点也并非所有药物都能获得阳性结果。uToGA研究的成功，让曲妥珠单抗在胃癌领域的应用成为大家关注的
13、 热点，使人们发现了HER2阳性胃癌这一特殊的胃癌亚型，成功开启 了胃癌个体化诊疗的新纪元。uTytan研究的IHC 3+亚组及LOGiC研究中的中国亚组结果显示患者使 用拉帕替尼临床获益。但华东师范大学统计学专家邵军教授曾指出亚 组分析存在混杂因素，可导致选择性偏差。目前的相关靶点HER-2VEGFRC-METmTOREGFR帕尼单抗 西妥昔单抗EGFR信号通路与胃癌 EGFR是人表皮生长因子受体（HER）家族成员 胃癌中EGFR过表达率27%44%1-3 有研究表明EGFR表达水平与疗效无关；生物标志物分析证实Kras突变或EGFR基因拷贝数增加在胃癌少见；低水平的EGFR和EGF表达，治
14、疗反应率为100%1.Kim MA et al. Histopathology 2008;52:738-746. 2.Lieto E et al. Ann Surg Oncol 2008;15:69-79. 3.Gamboa-Dominguez A et al. Mod Pathol 2004;17:579-5 4.Br J Cancer 2009;100:298-30487.抗EGFR药物研究结果REAL-3研究（帕尼单抗）EXPAND研究（西妥昔单抗）发发表时间时间2012年2012年研究性质质随机、多中心研究全球、多中心、随机研究患者类类型未经化疗的患者局部晚期或转移性 胃食管腺癌患者晚
15、期胃或胃食管结合部癌分组设计组设计EOC#（n=275） mEOC-P（n=278）C+XP*组（n=455） XP组（n=449）主要终终点总生存期（OS）无进展生存期（PFS）结结果EOC和mEOC-p组中位OS分别为 11.3个月和8.8个月（HR=1.37， 95%CI 1.07-1.76；P=0.013）未达到主要终点OSC+XP组和XP组中位PFS分别为 4.4个月和5.6个月（HR=1.091 ；95%CI 0.920-1.292； P=0.3158）未达到主要终点PFSWaddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000 Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.* 顺铂(P)：80mg/m2 d1, q3w;卡培他滨(X) ：1000mg/m2 bid d1(晚)-d15(早); q3w # 表柔比星(E) 50mg/m2，d1；奥沙利铂(O) 130mg/m2，d1；卡培他滨(C) 1250mg/m2/d d1-21EGFR靶点研究的思考u 以EGFR为靶点的研究（EXPAND、REAL3和LOGIC研究）均未能达 到主要研究终点，提示EGFR在晚期胃癌中可能并不是主要驱动基因u 拉帕替尼的HER2、EGFR双靶点抑制功能也不会比HER2
