《第七章线粒体疾病的遗传》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第七章线粒体疾病的遗传（63页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第七章线粒体疾病的遗传 Inheritance of Mitochondrail diseases前言线粒体电镜照片第一节 人类线粒体基因组 一、线粒体基因组线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色 体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞 器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核 外遗传。mitochondrial DNA（mtDNA ）编码线粒体中部分 蛋白质和全部的tRNA、rRNA，能够独立进行复制、 转录和翻译，但mtDNA仅编码13种，绝大部分呼吸链 -氧化磷酸化系统的蛋白质亚基和其他维持线粒体结构 和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclear DNA， nDNA）
2、编码，经特定转运方式进入线粒体。 1981年 Anderson 等人完成 了人类线 粒体基因 组的全部 核苷酸序 列的测定 。 （一）线粒体基因组特点n线粒体基因组全长16569bp；n不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根 据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重 链和轻链；n重链（H链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富 含胞嘧啶。 （二）线粒体基因组构成1. mtDNA分为编码区与非编码区n编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区 域出现重叠，无启动子和内含子，缺少终 止密码子，仅以U或UA结尾。 n非编码区（D loop），1122bp，H链复制起 始点，H链和L链的启动子，保守序列。2. 编码区为
3、保守序列，不同种系间75%的核苷 酸具同源性，包括37个基因：n2个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、2S）n22个基因编码线粒体中的tRNAn13个基因编码与线粒体氧化磷酸（OXPHOS）有关 的蛋白质。 线粒体基因编码蛋白:n 3个为构成细胞色素c氧化酶（COX）复合体（复 合体）催化活性中心的亚单位（COX、COX 和COX）线粒体基因编码蛋白n2个为ATP合酶复合体（复合体）F0部分的2个亚 基（A6和A8）n7个为NADH-CoQ还原酶复合体（复合体）的亚 基（ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和 ND6）n1个编码的结构蛋白质为CoQH2-细胞色素c还原酶 复合
4、体（复合体）中细胞色素b的亚基 nmtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他 维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA （nuclear DNA，nDNA）编码，在细胞质中合成 后，经特定转运方式进入线粒体；nmtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化 磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA 的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因 组和核基因组两套遗传系统共同控制 。3. 线粒体基因组遗传半自主性mtDNA与nDNA的协同作用 二、线粒体基因转录特点 mtDNA的转录特点：n两条链均有编码功能n两条链从D-环区的启动子处同时开
5、始以相同速率 转录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向 转录mtDNA的基因之间无终止子ntRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间nmtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同n线粒体中的tRNA兼用性较强 丙氨酸（Ala）的tRNA反密码码子摆动摆动密码码子反密码码子核tRNA线线粒体tRNAGCU、GCC GCA、GCGGGC UGCUGC核DNA与mtDNA密码子差异密码子 核DNA mtDNAUGA 终止 色氨酸AGA, AGG 精氨酸 终止AUA 异亮氨酸 甲硫氨酸AAA 赖氨酸 天冬酰胺 CUU,CUC,CUA CUG 亮氨酸 苏氨酸三、线粒体基因组复制特点mtDNA可进
6、行半保留复制，其H链复制的起始 点（OH）与L链复制起始点（OL）相隔2/3个 mtDNA。复制起始于L链的转录启动子，首先以 L链为模板合成一段RNA作为H链复制的引物， 在DNA聚合酶作用下，复制一条互补的H链，取 代亲代H链与L链互补。被置换的亲代H链保持 单链状态，这段发生置换的区域称为置换环或D 环，故此种DNA复制方式称D-环复制。 D-环复制第二节 线粒体基因的突变n点突变n大片段重组nmtDNA数量减少nmtDNA突变的修复一、mtDNA点突变n2/3发生于编码tRNA、rRNA的基因n1/3点突变发生于编码mRNA的基因二、大片段重组n缺失、重复大片段的缺失往往涉及多个基因，
7、可导致线粒体 OXPHOS功能下降，产生的ATP减少，从而影响 组织器官的功能。 常见缺失: 848313459; 863716073; 438914812mtDNA突变率比nDNA高1020倍，其原 因有以下几点：nmtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响 到其基因组内的某一重要功能区域nmtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合nmtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链 代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基 中，极易受氧化损伤nmtDNA复制频率较高，复制时不对称n缺乏有效的DNA损伤修复能力mtDNA数量减少AD或AR遗传，由核基因缺陷所致线粒体功能障碍。mtDNA突变的修
8、复一种为切除修复：核酸内切酶先切除损伤DNA片 段，然后DNA聚合酶以未损伤链为模板，复制正 确的核苷酸序列以填补形成的空缺。线粒体内存在 上述过程所需的几种酶；另一种是转移修复，通过转移酶识别突变核苷酸（ 如甲基化核苷酸），并将该突变核苷酸清除。 第三节 线粒体疾病的遗传 一、母系遗传在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的 mtDNA，而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎 不进入受精卵，因此，受精卵中的线粒体DNA几乎 全都来自于卵子，来源于精子的mtDNA对表型无明 显作用，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体 遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为 母系遗传（maternal in
9、heritance），即母亲将mtDNA 传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA 传递给下一代。 线粒体疾病典型系谱线粒体的母系遗传，O：卵子，S: 精子 A、B、C子细胞，Z:受精卵 （涂黑的为突变线粒体） 二、多质性人体不同类型的细胞含线粒体数目不 同，通常有成百上千个，而每个线粒体中 有210个mtDNA分子，由于线粒体的大 量中性突变，因此，绝大多数细胞中有多 种mtDNA拷贝，其拷贝数存在器官组织的 差异性。如果同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一 致的，称为同质性（homoplasmy）。在克隆和测 序的研究中发现一些个体同时存在两种或两种以 上类型的mtDNA，这是由
10、于mtDNA发生突变，导 致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型 mtDNA，称为异质性（heteroplasmy）。野生型 mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用，因此 ，mtDNA突变时并不立即产生严重后果。 三、异质性n线粒体异质性可分为序列异质性和长度异 质性n同一个体不同组织、同一组织不同细胞、 同一细胞甚至同一线粒体内有不同的 mtDNA拷贝；n同一个体在不同的发育时期产生不同的 mtDNA。 线粒体异质性表现mtDNA突变可以影响线粒体OXPHOS的 功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生 ，但实际上基因型和表现型的关系并非如 此简单。突变型mtDNA的表达受细胞中线
11、 粒体的异质性水平以及组织器官维持正常 功能所需的最低能量影响，可产生不同的 外显率和表现度。 阈值能够引起特定组织器官功能障碍的突变 mtDNA的最少数量。四、阈值效应五、不均等的有丝分裂分离 细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发 生分离，随机地分配到子细胞中，使子细 胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子。 在连续的分裂过程中，异质性细胞中突 变型mtDNA和野生型mtDNA的比例会发 生漂变，向同质性的方向发展。 第四节 线粒体疾病n前言n疾病过程中的线粒体变化n线粒体疾病的分类nmtDNA突变引起的疾病一、前言线粒体是一个对环境变化十分敏感的细 胞器，在许多疾病状态下，线粒体的结构 和
12、功能都会发生相应的改变，并成为疾病 病理变化的一部分。另一方面，线粒体的 异常也可能成为疾病发生的原因，这种以 线粒体结构或功能异常为主要病因的一大 类疾病称为线粒体病。二、疾病过程中的线粒体变化n中毒、感染线粒体亦可发生肿胀甚至破裂。n原发性肝癌细胞癌变线粒体嵴的数目逐渐下 降而最终成为液泡状线粒体；n缺血性损伤线粒体也会出现结构变异如凝 集、肿胀等；n坏血病组织中有时也可见二到三个线粒体融 合成一个大的线粒体的现象，称为线粒体球；n氰化物、CO等可阻断呼吸链上的电子传 递，造成生物氧化中断、细胞死亡。（一）生化分类（1）底物转运缺陷肉碱棕榈酰基转移酶（CPT） 缺陷肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷
13、 ） （2）底物利用缺陷丙酮酸脱氢酶复合体（PDHC ）缺陷-氧化缺陷 （3）Krebs循环缺陷延胡索酸酶缺陷乌头酸酶缺陷-酮戊二酸脱氢酶缺陷三、线粒体疾病分类（4）电子传导缺陷复合体复合体复合体复合体复合体、和联合 缺陷 （5）氧化磷酸化偶联缺陷Lufts病复合体缺陷缺陷位置遗传方式遗传特征生化分析 nDNA缺陷组织特异基因孟德尔式组织特异综合 征组织特异单酶 病变 非组织特异基因孟德尔式多系统疾病广泛性酶病变 mtDNA缺陷点突变母性遗传多系统、异质 性特异单酶病变 广泛性酶病变 缺失散发PEO，KSS， Pearson广泛性酶病变nDNA和mtDNA 联合缺陷 多发性mtDNA缺失AD/
14、ARPEO广泛性酶病变 mtDNA缺失AR肌病、肝病组织特异多酶 病变（二）遗传分类 四、mtDNA突变引起的疾病线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神 经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故 临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为 特征。不同的mtDNA突变可导致相同疾病，而同 一突变也可引起不同表型，并且通常与突 变mtDNA的异质性水平和组织分布相关。 mtDNA点突变引起的疾病 突 变 相 关 基 因 表 型nt-3243 tRNALeu(UUR) MELASPEONIDDM/耳聋nt-3256 tRNALeu(UUR) PEOnt-3271 tRNALeu(UUR) MELASnt-3303 tRNALeu(UUR) 心肌病nt-3260 tRNALeu(UUR) 心肌病/肌病nt-4269 tRNAIle 心肌病 nt-5730 tRNAAsn 肌病(PEO)nt-8344 tRNALys MERRF
