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1、候选新药药代参数对新药研发的候选新药药代参数对新药研发的 指导意义指导意义药物代谢研究中心陈笑艳1生物系统如何处置药物分子 药效：药物对靶标作用的表现 毒性：药物对非靶标作用的表现 药代：机体对药物作用的表现吸收 Absorption（跨膜：皮肤、胃肠道、肝、肾、其他器官以及神经组织）分布 Distribution（转运体，结合，组织滞留）代谢 Metabolism（活化、解毒）消除 Elimination（重吸收、排泄） 药物的化学性质（结构）能影响药动学参数 在ADME的每一过程药物的结构可能被修饰2药物发现和开发过程的ADME非临床ADME研究的目的 帮助确定候选化合物 支持非临床安全性
2、评价 预测人体ADME 为安全性和临床研究选择（研发）剂型 为临床研究合并用药提供排除标准4药物发现阶段的DMPK研究生物分析方法 代谢稳定性 代谢物鉴定 大鼠PK CYP酶抑制 犬PK 不同剂量大鼠PK Caco-2通透性 血浆蛋白结合 7-天大鼠毒性 不同剂量犬PK 代谢种属差异 CYP代谢酶确定 时间依赖性抑制 反应代谢产物6药物临床前开发阶段的DMPK研究 药动学：两个种属、三个单剂量灌胃组、一个静脉组、 一个多剂量灌胃组 组织分布和血浆蛋白结合（放射性同位素标记药物） 不同种属体外代谢稳定性（肝微粒体、肝细胞） 不同种属体外代谢差异（肝微粒体、肝细胞） 体内代谢研究 物质平衡（放射性
3、同位素标记药物） 代谢酶的诱导和抑制试验发现阶段DMPK性质药物动力学u在几种动物体内，具有低血浆清除率（ 30% LBF）u优良的口服生物利用度（ 25%）u口服系统暴露与剂量正比例相关，且能反映毒性变化代谢性质u主要人重组CYP酶抑制： IC50 10 MuCYP诱导： 10 M利福平的诱导率 0.8，低结合药物游离药物可以透过毛细血管壁到达组织，且只有游离药物分 子可被肝代谢和肾清除血浆蛋白或结合药物的蛋白由于分子太大，不能透过毛细血 管壁血浆蛋白结合限制药物的分布血浆蛋白结合迅速，平均平衡时间20 ms，通常可逆30分布药物的分布可以用药动学参数分布容积V衡量；反映药物透膜 能力药物的
4、体内分布程度可以通过测定药物与血浆蛋白、药物与 组织蛋白的结合来测定血浆蛋白结合限制了药物体内分布组织蛋白结合可以增加药物的体内分布31分布血浆蛋白结合高且结合紧密（解离缓慢），血浆蛋白结合可能影响将药物保留在血浆室减少代谢和清除，延长t1/2限制药物分布到靶组织（减少Vd）限制脑通透需要较高的起始剂量和较低的维持剂量32分布Vd = V血浆 + V组织（f游离, 血浆/f游离, 组织）血浆蛋白结合高， f游离,血浆低，则导致Vd低血浆蛋白结合低， f游离,血浆高，则导致Vd高组织中非特异性结合高， f游离,组织低，则导致Vd高组织中非特异性结合低， f游离,组织高，则导致Vd低血浆蛋白结合高
5、，且Vd高 组织中非特异性结合高血浆蛋白结合根据血浆结合程度、血浆蛋白药物的解离速度和 非特异性组织结合程度而改变33分布血浆蛋白结合高，CL低，Vd小血浆浓度高34分布3536分布大鼠静脉注射0.5 mg/kg双膦酸盐类抗骨质疏松药主要药动学参数CmaxAUC0-tAUC0-MRTt1/2CLzVss(g/ml)(gh/mL)(gh/mL)(h)(h)(mL/min/kg)(L/kg)13.38100.9 130.6 15.0 12.3 0.0650.057 代谢氧化氧化还原还原水解水解构型转化构型转化结合结合酶酶药物一相代谢物ROHRNH2RCOOHRSH 二相代谢物葡糖苷酸硫酸酯谷胱甘肽
6、 37消除特殊人群是否需要剂量调整？与具有相同消除途径的药物联合使用，是否存在DDI？这些器官是否有毒性？目的药物是如何从机体内排出（代谢、排泄）？确定清除的主要器官消除是不可逆地丢失清除率可以定量地描述消除过程38清除率清除率Cl：单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间内从体内消除的药物表观分布容积；反映化合物从体循环中被提取和消除的快慢程度。39清除率通常以肝全血流量作为参考评价清除率高清除药物： Cl 70%肝全血流量中等清除药物：30% fu GFR，判断药物A存在肾小管的主动分泌过程 人口服药物B（fu = 0.10；Clr = 5 ml/min）滤过清除 = fu GFR =
7、0.10 *125 ml/min = 12.5 ml/minClr 0.7与全血流量相比，代谢速度快（CLint Q）口服生物利用度低全血流量是清除的限制因素影响肝血流量的因素（如其他药物、心脏疾病、肝硬化等）都 会影响药物的清除率49肝清除清除率大于肝全血流量的因素肝外消除分配到红细胞中血浆不稳定代谢50胆汁清除分泌到胆汁通常是一个主动 过程（胆汁中的浓度通常高 于血中浓度）存在许多结构特异的转运体 （中性化合物、阴离子、阳 离子和季铵化合物）51清除率的加和52药动学参数535455药动学问题：线性动力学Smith BP, Vandenhende FR, DeSante KA, Confi
8、dence interval criteria for assessment of dose proportionality. Pharm Res. 2000 Oct;17(10):1278-83 9倍剂量范围时的范围为0.8981.10256 肠吸收饱和 低于剂量增加T1/2，CL不变 酶代谢饱和 高于剂量增加T1/2 CL 肾小管重吸收饱和 低于剂量增加比例T1/2 CLMarzo A. Clinical pharmacokinetic registration file for NDA and ANDA procedures. Pharmacol Res. 1997;36(6):425-
9、50.药动学问题：线性动力学57药动学问题：种属差异 吸收（胃肠道、代谢酶） 分布（血浆蛋白结合） 代谢（代谢酶） 转运体58药动学问题：种属差异Biopharmaceutics & Drug Disposition, 16, 351-380 (1995)59J Pharm Sci, 1986, 75: 271药动学问题：种属差异60药动学问题：种属差异CYP450代谢酶种属差异* gender difference；* strain specificSpecies and strain differences in drug metabolism in liver and intestine
10、 (2006) Martignoni, Marcella 61Drug Metabolism letters, 2009, 3: 70-77药动学问题：种属差异酯酶种属差异血浆稳定性： 大鼠 17猴CLint 35犬CLint 33大鼠CLint 44小鼠CLint 72代谢稳定性试验67代谢稳定性孵育时间人猴犬大鼠小鼠0100100100100100596.4103.197.293.297.81592.398.295.389.693.13090.196.189.284.990.26088.294.283.673.384.9代谢种属差异 进行多个种属体外代谢图比较 目的 鉴定主要代谢产物 帮助
11、选择进行临床前毒性评价的种属（能生成人体内的关 键性代谢产物 ） 肝微粒体或肝细胞70代谢种属差异人肝微粒体猴肝微粒体犬肝微粒体小鼠肝微粒体CYP表型确定 定义主要CYP450酶在化合物代谢途径中的作用 理想的药物候选物应由多个CYP酶代谢清除（ 2），且 主要的代谢酶不是具有多态性的CYP2D6或CYP2C19CYP酶表型确定肝微粒体M1M8-1CYP酶抑制实验酶抑制降低药物清除增加药物暴露（AUC和Cmax）竞争性抑制剂快速出现DDI时间依赖性抑制剂缓慢出现DDI酶诱导增加药物清除降低药物暴露（AUC和Cmax）降低药效DDI出现延迟CYP酶抑制实验早期阶段：CYP3A4, 2D6，2C9
12、进一步研究阶段：CYP3A4, 2D6，2C9，1A2，2C19候选新药理想的DMPK性质药动学在临床前各动物种属，低清除 ( 30% LBF)口服生物利用度 25%系统暴露与剂量线性相关给药途径有利于进行长期毒性试验代谢CYP 抑制，典型 IC50 10 MCYP 诱导: 肝细胞的 CYP诱导 40%候选化合物由具有多个同工酶代谢途径，单一酶的贡献不超过50%。75新药发现阶段的ADME研究n系列化合物体内实验n 小鼠、大鼠、犬口服给药和静脉给药n 集合给药（N-in-one）药动学n化合物体外实验n 代谢稳定性与种属比较n 代谢物鉴定；代谢不稳定位点n 代谢相互作用（抑制、诱导）n 血浆蛋白结合l 各公司自行决定如何开展l 国内多数公司不重视l 筛选化合物少l 以动物体内试验为主7677集合给药（N-in-one）药动学4-10种化合物混合给药 提高通量 化合物间的相互作用：降低给药剂量；阳性化合物 药动学排序新药开发阶段的非临床ADME研究n与药效及安全性评价的配合n体外代谢种属差异作为安全性评价动物选择依据n建立PK-PD模型，剂量调整n药效学和安全性剂量作为药动学试验剂量选择依据n共同参加药品审评会，回答有关问题药代药效学安全性新药开发78参考书7980
