第五章_典型化学制药工艺

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1、第5章 典型化学制药工艺1本章内容5.1 氯霉素的生产工艺 5.2 头孢氨苄的生产工艺 5.3 氢化可的松的生产工艺 5.4 紫杉醇的生产工艺 5.5扑热息痛的合成工艺 5.6布洛芬的合成工艺 5.7利多卡因的合成 5.8磺胺甲噁唑的合成工艺 25.1 氯霉素的生产工艺3主要内容氯霉素简介氯霉素生产工艺4一 氯霉素简介结构名称药理性质理化性质51 氯霉素的结构名称化学名称为D-苏式-(-)-N-(羟基甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯 乙酰胺，D-threo-(-)-N- (hydroxymethyl)-hydroxy-p-nitrophenethyl- 2,2-dichloroacet

2、amide。6药理性质(1)v抗菌谱：伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌 等感染；对多种厌氧菌感染有效；亦可用于立克次体感染。7药理性质(2)v不良反应：引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能；长期应用可引起二重感染；新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。8氯霉素理化性质v白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶 或结晶性粉末，味苦。v熔点149153。v微溶。v比旋度25D+18.521.5(无水乙醇)。v本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易 溶，在水中不溶。9二 氯霉素生产工艺对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其 过程对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的 生产工艺原理及其过程氯霉素的生产工艺原理及其过

3、程101 对硝基苯乙酮的生产工艺原 理及其过程对硝基乙苯的制备对硝基苯乙酮的制备11A 对硝基乙苯的制备12工艺v混酸的制备 先加入92以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加 入水，控制温度在4045之间。加毕，降温至 35，继续加入96的硝酸，温度不超过40。加 毕，冷至20。v对硝基乙苯 先加入乙苯，在28滴加混酸，加毕，升温 4045，继续保温1h ，使反应完全。 然后冷却至20，静置分层。用水洗去残留酸，用碱 洗去酚类，最后用水洗去残留碱液。 连续减压分馏压力为5.3103Pa以下，在塔顶馏出邻 硝基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得 到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点与对位

4、体 相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含有6左右的间位 体。13反应条件与影响因素v强放热反应，温度影响很大，应确保搅拌与传热。v乙苯硝酸的摩尔比接近理论量，为1:1.05。硫酸的脱水值 (D.V.S.*)为2.56。v应控制原料乙苯的纯度95%，含水量高可致反应速率降 低，硝化收率下降。v*注：硫酸的脱水值(Dehydrating Value of Sulfuric acid)， 是指硝化终了时废酸中硫酸和水的计算质量比。vD.V.S.=混酸中硫酸质量/(混酸含水质量+硝化生成水的质 量)。v脱水值越大，表示硫酸含量越高或含水量越少，则混酸的 硝化能力越强(唐培堃. 精细有机合成化学及工艺学, 第

5、二 版, 天津大学出版社, 2002, p153)。14B 对硝基苯乙酮的制备15工艺将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴 及乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%）， 逐渐升温至150以激发反应，在135进 行反应。当反应生成热量逐渐减少，生成水 的数量和速度降到一定程度时停止反应，稍 冷，将物料放出。根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对 硝基苯甲酸转变为钠盐。冷却、过滤，干燥 ，便得对硝基苯乙酮。16反应条件与影响因素v多数变价金属的盐类均有催化作用，但铜盐和铁 盐的作用过于猛烈应注意防止以上离子混入。醋 酸锰的催化作用缓和，但收率不够高，反应时间 长，加入硬脂酸钴可改善催化效果。v芳胺和

6、酚类所形成的自由基稳定，有抑制链式反 应进行的作用，应避免引入。v强放热反应，开始需要较高温度以引发自由基， 引发后反应速率较大，应及时移出反应热。v加压可提高反应速率。17二 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙 酮的生产工艺原理及其过程对硝基-溴代苯乙酮的制备对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备对硝基-乙酰胺基苯乙酮的制备对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的制 备181 对硝基-溴代苯乙酮的制备v原理19反应历程20工艺v将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，加入 少量的溴（约占全量的2%3%）。保持反 应温度在2628，逐渐将其余的溴加入 。溴滴加完毕后，继续反应1h，然后升温 至3537，静置0.5h后，将澄清

7、的反应 液送至下一步成盐反应。212 对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐 的制v原理22工艺v1）将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内，加入干 燥的六次甲基四胺，加入上一步的反应液， 3338反应1h，然后测定反应终点。(取反应 物少许，过滤，往一份滤液中加入两份六次甲基 四胺的氯仿溶液，加热振摇，冷后如不呈混浊表 示已到反应终点)。 v2）盐酸加入搪玻璃罐内，降温至79加入对 硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐。当转变为颗 粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。v3）加入乙醇，搅拌升温，在3234反应4h。 再加入适量水搅拌冷至-3，离心分离，得到对 硝基-氨基苯乙酮盐酸盐。233 对硝基-乙酰胺基苯乙酮的 制备

8、v原理24工艺加入母液，冷至03，加入对硝基-氨 基苯乙酮盐酸盐，加入乙酸酐，先慢后快地 加入38%40%的乙酸钠溶液。在 1822反应1h测定反应终点。反应液冷至1013析出结晶，过滤，先 以1%1.5%碳酸氢钠溶液洗结晶至pH7。 再用10以下的清水冲洗至pH7，甩干称重 交缩合岗位。254 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙 酮 的制备 v原理26工艺将甲醇加入反应罐内，升温2833，加 入甲醛溶液，随后加入对硝基-乙酰胺基 苯乙酮及碳酸氢钠，测pH应为7.5。温度逐 渐上升确认针状结晶全部消失，即为反应终 点。反应完毕，降温至05，离心、过滤， 干燥得到对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮 。27反应

9、条件与影响因素v碱度过高时，会产生副产物，即多羟甲基化 产物。用弱碱碳酸氢钠控制pH7.58.0可以 抑制此副反应。v甲醛水溶液常含不定量的聚甲醛，聚甲醛解 聚速率较低，因此应尽量控制甲醛水溶液中 聚甲醛的含量。28三 氯霉素的生产工艺原理及其 过程 1.DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备 2.DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二 醇的拆分 3.氯霉素的制备291 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基- 1,3-丙二醇的制备v原理30工艺异丙醇铝的制备；缩合反应，形成六元环过度态；还原反应，把羰基还原成仲醇基；水解，把乙酰基除去；氨基游离。31工艺过程v于

10、干燥的反应釜中加入洁净的铝片，少许无水三氯化铝及少量无水异 丙醇，升温使回流。放热，温度可达110左右。当回流稍缓和后， 在保持不断回流的情况下，缓缓加入其余的异丙醇。加毕，加热回流 至铝片全部溶解为止。冷却后，将制得的异丙醇铝/异丙醇溶液压至还 原反应釜中。v将上述溶液冷至3537，加入无水三氯化铝，升温至65左右反应 0.5h，使异丙醇铝部分地转变为氯代异丙醇铝。之后，加入缩合物， 于6062反应4h。v还原完毕，将反应物压至盛有水及少量盐酸的水解釜中。搅拌下蒸出 异丙醇后，稍冷，加入上批的“亚胺物”，加入浓盐酸升温至7680， 反应1h左右。在此期间，减压回收异丙醇。v然后，将反应物冷至

11、3，使“氨基醇”盐酸盐结晶析出，过滤就得氨基 醇盐酸盐。v将氨基醇盐酸盐加母液溶解，分去浮在上层得“红油”，加碱液中和至 pH7.67.8，有氢氧化铝析出，加入活性炭于50脱色，过滤，滤液 用碱液中和至pH9.510，氨基醇析出。冷至接近0，过滤，湿产品 直接送下步拆分。母液套用于溶解氨基醇盐酸盐。v每批母液除部分供套用外还有剩余，其中含有胺基醇，可加入苯甲醛 ，使脱水缩合生成Schiff碱(“亚胺物”)，过滤，在下批反应物加盐酸水 解前并入，可提高收率。32反应条件与影响因素v反应宜无水。有研究表明，在其它条件不变 的情况下，使用含水0.5%的异丙醇的收率 较含水0.1%的异丙醇的收率低68

12、%。v可逆反应，异丙醇宜大大过量。332 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨 基-1,3-丙二醇的拆分v原理34立体化学，选择性地生成苏式产物的原因：异丙 醇铝与对硝基-a-乙酰胺基-b-羟基苯丙酮形成六员 环椅式过渡态，氢根从“椅子”上面进攻羰基碳，形成苏式结构。 35工艺v将水、“氨基醇”盐酸盐及右旋“氨基醇” 加入 拆分罐内，升温至5055 ，加入活性 炭脱色，过滤。投入消旋体，在压力 2.1104Pa（160mmHg ） 以下搅拌加热， 升温至全溶（ 约在6065 ），保温蒸 发水分，然后逐渐冷却降温析出，冷至 35，冷却，过滤，母液变为左旋。v将合并洗液的母液加入拆分罐内，再次投入

13、“ 氨基醇”消旋体，操作同上。 363 氯霉素的制备v原理37工艺v将甲醇置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸 甲酯，在搅拌下加入右旋“氨基醇”，于65 左右反应1h 。加入活性炭脱色，过滤，在 搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出 。冷至15 过滤，洗涤、干燥，得到氯霉 素成品。385.2 头孢氨苄的生产工艺39主要内容头孢氨苄简介头孢氨苄生产工艺40一 头孢氨苄简介发展过程结构名称药理性质理化性质411 发展过程美国Eil Lilly公司和英国Glaxo公司 日本盐野义制药和鸟居药品公司 1970年10月销售胶囊剂42发展过程青霉素头孢菌素一代头孢菌素二代头孢菌素三代头孢菌素四代头孢菌素43

14、发展过程头孢菌素C7-氨基头孢烷酸(7-ACA)头孢氨苄442 头孢菌素C的结构457-氨基头孢烷酸(7-ACA)的结构46头孢氨苄的结构名称又称先锋头孢力新 (6R,7R)-3-甲基-7-(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物474 药理性质v抗菌谱：对G+菌效果较好对G-菌效果较差v临床用途：呼吸道泌尿道皮肤和软组织生殖器官v不良反应：过敏反应胃肠功能紊乱48剂型v胶囊剂v片剂v糖浆剂v颗粒剂v复粒胶囊剂49头孢氨苄理化性质v白色或乳黄色结晶性粉末，微臭；v水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不 溶；v在固态及干燥状态下比较稳定

15、，遇热 、强酸、强碱和紫外线均易分解；vpH3.55.5，其水溶液在pH8.5以下较 稳定，但在pH9以上则迅速被破坏。50二 头孢氨苄生产工艺微生物酶酰化法苯甘氨酸无水酰化法苯甘氨酰氯与7-氨基脱乙酰基头孢烷酸 (7-ADCA)缩合法511 微生物酶酰化法522 苯甘氨酸无水酰化法v原理: 1）以苯甘氨酸为原料，进行二次酰基化2）将7-ADCA与三甲基氯硅烷反应a）+ b） 头孢氨苄53过程54553 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合法v原理以青霉素G（青霉素V）钾为原料，通过扩环重 排，裂解为7-氨基脱乙酰基头孢烷酸(7-ADCA) ，再与D-(-)-苯甘氨酰氯缩合。56反应全过程571）酯化58工艺592）氧化60工艺613）开环重排6263工艺644）氯化65工艺v将重排物溶入二氯乙烷，冷却至- 10，v加入吡啶和五氯化磷，于-5反应2h 。665）醚化水解67工艺686）成盐69工艺707 ）酰化71工艺728）水解73工艺74生产工艺流程755.3 氢化可的松的生产工艺76一 概述v氢化可的松（Hydrocortisone)v化学名：11,17，21-三羟基孕甾4-烯 3,20二酮(11，17，21-trihydroxypregn-4 -ene-3,20-dione)77性质v氢化可的松又名皮质醇，为白色或几乎白色 的结晶性粉末