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1、三、强心苷类三、强心苷类（一）概 述（二）化学结构及分类（三）理化性质（四）提取分离（五）波谱特征（六）生物活性定义：强心苷（cardiac glycosides）是存在于植物中具有强心作用的甾体苷类化合物，由强心苷元和糖缩合而产生的一类苷。 目前临床应用的有二、三十种，用于治疗 充血性心力衰竭及节律障碍等心脏疾病， 如西地兰、地高辛、毛地黄毒苷等。 但强心苷类能兴奋延髓催吐化学感受区而 引起恶心、呕吐等胃肠道反应；且有剧毒 ，若超过安全剂量时，可使心脏中毒而停 止跳动。 其中某些强心苷对动物肿瘤有效，主要是 细胞毒作用。1785年，W.Withering 使用洋地黄叶治疗水肿 ，到现在已从十
2、几个科一百多种植物中发现 强心苷类，主要有夹竹桃科、玄参科、萝摩 科、卫矛科、百合科、大戟科等等。 较重要的植物有黄花夹竹桃、紫花洋地黄、 毛花洋地黄、杠柳、铃蓝、海葱、福寿草、 羊角拗等。 动物中尚未发现有强心苷类成分，蟾蜍中所 含的蟾毒也对心肌有兴奋作用，具强心作用 ，但其非苷类，而属甾类。 天然存在的强心苷元洋地黄毒苷元乌沙苷元夹竹桃苷元绿海葱苷元蟾毒素OOOHHO常见的含强心苷的天然药物铃兰、紫花洋地黄R为鼠李糖 铃兰毒苷洋地黄毒苷OOO HR O黄花夹竹桃黄夹苷甲黄夹苷乙羊角拗R为L夹竹桃糖 羊角拗苷蟾蜍蟾毒灵生物合成：生物合成：n以甾醇为母体经多次转化而逐渐生成， 涉及到大约20种
3、酶的作用，如还原酶、氧化还原酶、苷化酶、乙酰化酶等。三、强心苷类（一）概 述（二）化学结构及分类（三）理化性质（四）提取分离（五）波谱特征（六）生物活性二、化学结构和分类强心苷是由强心苷元（cardiac aglycone）与 糖二部分构成。 （一）苷元部分 1.基本结构 （1 1）苷元母核）苷元母核苷元母核A,B,C,D四个环的稠合构象对强心苷的理化及生理活性有一定影响。天然界存在的强心苷 元B/C环是反式，C/D环是顺式，A/B环大多数为 顺式如洋地黄毒苷元(digitoxigenin)，少数为反式 如乌沙苷元(uzarigenin).（2）取代基n苷元母核上的C3,C14位上都有羟基：C
4、3位-OH多为-型如洋地黄毒苷元，少数为-型(命名 时冠以“表”字)如3-表洋地黄毒苷元(3-epidigitoxigenin)。C14位-OH都是-型(C/D环顺式)。此外：1，2，5（或），11（或），12（ 或），15，16位有时也有OH取代。16OH有时与HCOOH， CH3COOH ，异戊酸成酯。 C10，C13，C 17位有侧链，C10，C13多 为-CH3。 C 17位侧链为不饱和内酯环，多为构型 。 C11,C12和C19位可能连羰基； C4,5、C5,6、C9,11、C16,17可能有双键。 O（环氧基）： 多位于7,8， 8,14， 11,12位。 2.结构类型根据C17位
5、侧链的不饱和内酯环不同分为：n甲型：C17位侧链为五元环的-内酯n乙型：C17位侧链为六元环的- -内酯这两类大都是-构型，个别为-构型，-型无强心作用。甲型强心苷元：nC17位上连五元不饱和内酯环，即-内酯-强 心甾烯型。以强心甾（cardenolide）为母核命名。乙型强心苷元C17位上连六元不饱和内酯环，即，-双烯-内酯，称为海葱甾二烯或蟾蜍甾二烯。以海葱甾 （scillanolide）或蟾蜍甾(bufanolide)为母核命名。C3-OH少数为-构型，命名时冠以表(epi)字，如：命名：俗名法:按植物来源定为某某苷元。系统法命名法：按苷元分类，写出某某苷元，然后再标明取代基 的名称，位
6、置（构型）。（二）糖部分n构成强心苷的糖有20多种，根据C2位上有无-OH分为-OH （2-OH）糖及-去氧糖（2-去氧糖）两类。后者主要见于强心苷。1.-羟基糖除广泛分布于植物界的D-葡萄糖、L-鼠李糖外，还有：（1）6-去氧糖如：L-夫糖、D-鸡纳糖等。（2）6-去氧糖甲醚如：L-黄夹糖、D-洋地黄糖等。2. -去氧糖 （1）2,6-二去氧糖如： D-洋地黄毒糖等。 （2）2,6-二去氧糖甲醚如：L-夹竹桃糖、D-加拿大麻糖等。 （三）糖和苷元的连连接方式强心苷中，多数是几种糖结结合成低聚糖形式再与苷元的C3-OH结结合成苷，少数为为双糖苷或单单糖苷。糖和苷的连连接方式有三种： 型:苷元-
7、(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y 型:苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y 型：苷元-（D-葡萄糖）Y 一般初生苷其末端多为为葡萄糖。植物界存在的强心苷，以I、II型较多，III型较少 例:I 型II 型 ：III 型 ：大量的研究证明，强心苷的化学结构对其生理活性有较大影响。强心苷的强心作用取决于苷元部分，主要是甾体母核的立体结构、不饱和内酯环的种类及一些取代基的种类及其构型。糖部分本身不具有强心作用，但可影响强心苷的强心作用强度。强心苷的强心作用强弱常以对动物的毒性（致死量）来表示。(四)强心苷的结构与活性的关系 1.甾体母核 甾体母核的立体结构与强心作用关系密切。(1）C/D环
8、反式稠合（C14-OH或H处于构型），C14-OH发生 脱水（C8， C15），强心作用降低或消失。（2）甲型强心苷 A/B顺式3-OH有活性，3-OH无活性A/B反式3-OH（或）有活性 2.不饱和内酯环C17所连不饱和内酯环必须是构型（17-H），不饱和内酯环不能发生开环，氧化或双键移位，否则强心作 用降低或消失。 3.取代基强心苷元甾核中一些基团的改变亦将对生理活性产生影响。如C10位的角甲基转化为醛基或羟甲基时，其生理活性增 强；C10位的角甲基转为羧基或无角甲基，则生理活性明显减弱。引入 5 ，11，12 -OH 活性升高1 ，6 ，16 -OH 活性降低引入 4（5）活性升高16（
9、17）活性降低或消失增加成CH3CO-(糖或苷元) 活性4.糖部分 强心苷中的糖本身不具有强心作用，但它们的种类、数目对强心苷的毒性会产生一定的影响。一般来说，苷元连接糖形成单糖苷后，毒性增加。随着糖数的增多，分子量增大，苷元相对比例减少，又使毒性减弱。如毒毛旋花子苷元组成的三种苷的毒性比较，结果见表。表 毒毛旋花子苷元组成的三种苷的毒性比较 化合物名称LD50（猫，mg/kg）毒毛旋花子苷元0.325加拿大麻苷（毒毛旋花子苷元-D-加拿大麻糖）0.110k-毒毛旋花子次苷-（毒毛旋花子苷元-D-加拿大麻 糖-D-葡萄糖）0.128k-毒毛旋花子苷（毒毛旋花子苷元-D-加拿大麻糖-D -（葡萄
10、糖）20.186从上表可知，一般甲型强心苷及苷元的毒性规律为：三糖 苷二糖苷单糖苷苷元。单糖苷因水溶性低于二糖及三糖苷，而亲脂性强，与心肌细 胞膜三的类脂质亲合力强，故毒性大。 表 洋地黄毒苷元与不同单糖结合的苷的毒性比较 化合物名称LD50（猫，mg/kg）洋地黄毒苷元0.459洋地黄毒苷元-D-葡萄糖0.125洋地黄毒苷元-D-洋地黄糖0.200洋地黄毒苷元-L-鼠李糖0.278洋地黄毒苷元-加拿大麻糖0.288苷元相同的单糖苷，糖越接近心肌正常代谢产物，则毒性越强。 由上表可知，单糖苷的毒性次序为：葡萄糖苷甲氧基糖苷6- 去氧糖苷2，6-去氧糖苷。乙型强心苷元及其苷的毒性规律一般为：苷元
11、单糖苷二糖苷乙型强心苷元的毒性相应的甲型强心苷元三、强心苷类（一）概 述（二）化学结构及分类（三）理化性质（四）提取分离（五）波谱特征（六）生物活性三、强心苷类 理化性质1一般性质性状多为无色结晶或无定形粉末.味苦（C17位侧链为构型者无苦味且不具旋光性）。对粘膜具有刺激性。(2)溶解性 ： 苷：可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等极性溶剂；微溶于乙酸乙酯、含醇氯仿；不溶于乙醚、苯、石油醚等极性小的溶剂； 弱亲酯性苷：略溶于氯仿-乙醇（2：1）强亲酯性苷：略溶于乙酸乙酯、含水氯仿、氯仿-乙醇（3：1 ） 苷元：易溶于乙酸乙酯、氯仿等弱极性溶剂；难溶于水、丙酮等极性溶剂；在分析苷解释某些强心苷的溶解性质
12、，还必须注意：A、苷元相同，非去氧糖多，水溶解性大例如： 原生苷次极苷； B、分子中羟基多（非缔合羟基），水溶性大例如：乌本苷洋地黄苷；C.分子中羟基发生缔合，水溶性减小例如：毛花洋地黄苷C 毛花洋地黄苷B原因： 三、强心苷类 理化性质（3）内酯性质内酯碱解开环用KOH或NaOH水溶液处理内酯开环H+环合*当用醇性苛性碱（KOH/EtOH）溶液处理时，内酯环异构化，遇酸不能复原。三、强心苷类 理化性质内酯双键的氧化开环内酯环也可直接用高锰酸钾-丙酮（KMnO4-CH3COCH3）氧化得17-羧基化合物。（4）羟基脱水5-OH和14-OH均系叔羟基，极易脱水，故含此取代基的苷类在酸水解时，常得次
13、生的脱水苷元。（1）C14-OH最易发生脱水反应生成缩水苷元。（2） 同时存在C14-OH和C16-OH，也易脱水，得到二缩水苷元。（3）如将C3-OH氧化为酮基，则更使C5叔羟基活化，在温热条件下即可脱水而形成烯酮。同样，C16被氧化为酮基，也能促使C14-叔羟基脱水而形成烯酮。（4） 若C4位有双键，可促使C3-OH与C4-H脱水，生成共轭 双键。三、强心苷类 理化性质（5）形成半缩醛结构C10位有醛基取代时，在冷甲醇中用盐酸处理，C3-OH能与C10-醛基形成半缩醛的结构。三、强心苷类 理化性质（6）C-17键异构化C-17-内酯在二甲基甲酰胺(DMF)中可与甲苯磺酸钠(NaOTs)和醋
14、酸钠反应即可异构化为-内酯。三、强心苷类 理化性质（7）邻二羟基的氧化有邻二-OH取代，可被过碘酸钠（NaIO4）氧化，生成双甲酰化合物，继被NaBH4还原，可得二醇衍生物。邻二-OH在A环的C2、C3位，同时C11又有羰基取代，反应形成半缩醛结构。常法乙酰化则可恢复羰基结构，而得二乙酰衍生物。2苷键的水解强心苷中苷键由于糖的结构不同，水解难易有区别，水解产物也有差异。水解方法主要有酸催化水解、酶催化水解。酸催化水解：(1)温和酸水解(2)强酸水解(3)盐酸丙酮法水解(1)温和酸水解采用稀酸H2SO4、HCl等（0.020.05mol/L）反应条件含醇短时间加热回流(30min数小时)水解对象
15、2-去氧糖不适用于2-羟基糖水解过程如下：2-羟基糖易产生下式互变，阻挠了水解反应的进行，故在此条件下不能水解2-OH糖。I 型 苷元+ -去氧糖-o-葡萄糖+ 数个- 去氧糖由于条件温和，苷元不会发生脱水反应，并仅选择性地水解 -去氧糖苷键，因此常得到-去氧糖的单糖,连有glc双糖，三糖等 低聚糖。但不适于16位有甲酰基的洋地黄强心苷类， 在此种条件下，16位甲酰基水解为羟基，得不到原生苷元。0.02-0.05mol/L盐酸或硫酸烯醇（2%左右）加热0.5-数小时例： 三、强心苷类 理化性质(2)强酸水解酸的浓度35 %水解条件延长水解时间；同时加压反应特点引起苷元脱水；可得到定量葡萄糖如：羟基毛地黄毒苷，用盐酸水解，不能得到羟基毛地黄毒苷元，而得到它的叁脱水产物。（结构中C3连糖、C14-OH、C16-OH）I、型强心苷均可水解。 三脱水羟基毛地黄毒苷元三毛地黄毒糖 羟基毛地黄毒苷3-5%HCl三、强心苷类 理化性质(3)盐酸丙酮法(Mannich水解)反应试剂HCl、丙酮溶液反应条件室温条件下与氯化氢长时间反应反应物条件糖分子中有C2-OH和C3-OH原 理邻二-OH与丙酮反应，生成丙酮化物进而水解特 点可得到原苷元和糖的衍生物铃兰
