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1、谢沐风 上海市食品药品检验所 请大家将手机调至“振动”档！谢谢您的配合！工 作 简 历 1998年至今 在本所学室工作。经历了“1998年2002年的强仿期”和“20032006仿制药疯狂期” 2003年8月 2004年2月 赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中检所化药室）进修。恰逢日本药品品质再评价工程如火如荼展开。师从该项工程技术负责人，全面系统地进行了学习和掌握了溶出度理念与技术。 回国后发表了多篇溶出度文章，引起业内瞩目与同仁共鸣。 2008年11月 2009年1月借调至中检所起草2010年版药典溶出度试验指导原则（新增） 2009年伊始、在国内知名药学网站 丁香园“药物
2、分析版”上创立“溶出度研究”子版。 作为专家参与了“2009年全国评价性抽验工作”，指导了各药检所“如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂内在品质”。学以致用、结果喜人！（举例） 引起国家新药审评中心的重视，在现今仿制药审评中已全面引入体外溶出曲线评价模式，且本人正参与到其中更为详尽的指导原则制订中本 人 体 会 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地去攻读，多观察、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！ 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。 一定要不断思考，注意查询文献，收集各方面信息，培养自身的专业素养与专业敏感度，不要怕遇到问题，越是遇到问题、
3、将其解决，就越能不断提高与进步。十分荣幸此次受邀 与在座的各位同仁进行交流、研讨！寄望大家在这半天时间里，多思考、多提问！目前国内用药现状 某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远。 为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效？ 大量低水平的仿制药存在，恶性、低价竞争！国产制剂（包括固体制剂）出路何在？ 液体制剂的滥用！不远将来、势必会回归正途 固体制剂为主！对固体制剂的关注点与着眼点： 疗效才是硬道理 即生物利用度 ！客观看待安全性 ！对质量标准中各项指标的深入剖析含量（均匀度）没有任何技术含量。深入讲述制剂生产过程 仅是将一物件使成均匀状
4、后按照一定规格制作而已。阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物利用度”的科学理念！对质量标准中各项指标的深入剖析有关物质与毒副作用的关系能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便有12%杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确的、毒性较强的杂质。毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！溶出度技术才是随着人们对溶出度的不断研究与深入，对其认识与理解亦在不断发展与变化着。现今，该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的理念，且还已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实
5、验室检测方法。“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！这里所指的溶出度是广义的溶出度、包括了释放度。这里所指的溶出度测定是指在多pH值溶出介质中的溶出曲线测定，而非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！“在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定”该手段已成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。所以，采用该手段用于评价口服固体制剂，就可指示出不同来源的同一制剂内在品质间的差距，从而为彼此间临床上的差距提供佐证！尤其适用于评价性抽验的探索性研究（日本作法）！ 绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！“
6、在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定”同时，该手段对于口服固体制剂仿制药研发与处方筛选，对于提高生物等效性试验的成功率，以及有可能影响到药物生物特性的各类变更评价也发挥着至关重要的作用。因此，该项技术愈来愈受到各方面的瞩目与期待！ 绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！溶出度核心理念 多条溶出曲线是 口服固体制剂的 “指纹图谱”！ 日本进修时的体会 工作的一条主线：日本薬品品質再評価工程介绍工程实施的历史背景。日本国家技术部门通过对溶出度（释放度）的严格要求，来提高固体制剂在各种人群体内的生物利用度。 工作理念 通过控制药品质量的决定性、关键性评价指标， “一针见血式地”实现国家管理部门的
7、各种职能！ 目 的：保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生 物利用度；使不同企业生产的同一药品均能具有相同 的生物等效性; 手 段：对体外溶出度（释放度）试验进行全面、细致、深 入的研究；更为科学、有效地利用体外溶出度试验来 评价和提高体内生物利用度。 结 果：通过对溶出度（释放度）试验的严格要求，大大推 动了制药企业对制剂工艺的充分、详尽研究；提升了 药品的内在品质和临床疗效！我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。 黎巴嫩著名诗人纪伯伦（18831931）工 作 感 悟A 药厂 / 原研制剂疗效差B 药厂 / 仿制制剂疗效好药品行业作 为高科技行 业的体现所 在？为什么两者会有差
8、异?为什么两者的血药 浓度会不一致?仿制药 研发的 瓶颈在 哪里？药品疗效的优劣主要表现在 一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。 一个低品质药品（如仿制制剂），可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即有效性低。体外溶出度试验体内消化道固体制剂固体制剂生物利用度与体外溶出度试验的相关性，这一点已被人们所知！疗 效 的 优 劣体内生物利用度的差异体外溶出曲线的不同制 剂 的 优 劣关键、核心如何将原料制成（固体）制剂即如何科学、有效地进行 制剂工艺/处方/辅料的筛选主要
9、评价：溶出度试验溶出度试验的重要意义消化道Tablet头部到达作用部位心脏崩解溶 液溶出进入血液循环 环境（用pH 值表达） 蠕动强度（虽年龄增长、减弱）人体消化道中最为关键的两个参数人体内消化道各器官的变化范围 消化道各器官变化范围胃pH1.2 - 7.6表面张力 (dyne/cm2)35 - 50胃液体积 (ml)5 - 200 十二指肠pH3.1 - 6.7收缩压 (mmHg)v 原则上从市场上购买来不同时间点的不同批号，分别测定，观测溶出曲线波动情况。酌情审定（着重讲述）。v 生产规模10万单位或今后最大生产规模的1/10。v 含量与参比制剂的差值应在5%以内。v 选用的样品应在重量/
10、装量差异所规定范围的1/2内。理论上个测定12个单位，现实情况测定6个单位即可，甚至可以更少（预试验时）！体外溶出曲线比较的具体操作v 至少四种溶出介质：【普通制剂】 (1)酸性药物 pH值分别为1.2、5.56.5、6.87.5和水；(2)中/碱性药物和包衣制剂pH值分别为1.2、3.05.0、6.8和水；(3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.2、4.04.5、6.8和水；(4)肠溶制剂 pH值分别为1.2、6.0、6.8和水；【缓/控释制剂】pH值分别为1.2、3.05.0、6.87.5和水。与美国作法有所不同：美国统一采用1.0、4.5、6.8和水 。体外溶出曲线比较的具体操作v 以上p
11、H值的选择依据：(1) 以pKa值3.0为界判断酸碱性 。(2) 如该药物pKa1.0值未能涵盖于以上各pH值中，建议增加pKa1.0值溶出曲线的测定，以更好地把握该制剂的溶出特性。日本橙皮书中的一些特例。(3) 无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进行表达；如确有必要，应提供充足理由。FDA公布的溶出度数据库中，“阿维A胶囊”采用pH9.6溶出介质特例。体外溶出曲线比较的具体操作v 溶出介质配制方法：(1) 各国不尽相同、建议根据原研制剂生产厂商的国别而定。详细配制方法请参阅本人撰写的文章。(2) 表面活性剂加入时，一定采用煮沸法配制，绝对不要采用超声法（盐的溶解方式亦如此）。(3)
12、 离子浓度越低、样品越不易溶出，则要求越高！(4) 试验前应首先进行原料药在各pH值溶出介质中的稳定性考察，以确保试验数据的准确测定。在日本橙皮书中，就罗列了该药物在各种溶出介质中的稳定性数据。体外溶出曲线比较的具体操作v 对原研制剂的剖析：普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、60 、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止；缓控释制 剂可为15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8 、10、12、24小时。当连续两点溶出率均达90%（缓控 释制剂为85%）以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值介
13、质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。体外溶出曲线比较的具体操作v 对原研制剂的剖析：片剂：桨板法/50转起始。胶囊剂：转篮法/50转或桨板法/50转（加沉降蓝）起始。不建议采用小杯法，一律采用900ml或1000ml。如样品浓度过低，可采用加大进样量至50l、100l，甚至200l。体外溶出曲线比较的具体操作漏漕条件的定义：溶出介质体积要大于溶解药物主成分（该量为制剂最大规格量）所需体积的至少3倍量，以保证药物溶出不受其溶解性的显著影响。该理念的推出，是美国学者在最初建立溶出度试验方法时，斟酌确定溶出杯体积时所推出的一个概念，从当时所研究的药物出发，针对该理念，1000ml的溶出杯可基
14、本满足大部分药物。 漏槽条件对溶出度试验的意义现今，溶出介质体积已固定、通常选用9001000ml。以此为出发点，如根据某药物在某溶出介质中的溶解度值来推算采用“何种溶出介质”或“添加多少浓度的表面活性剂”，将完全无视“药物制剂”的作用！将“药剂可以改善药物的水难溶性”这一至关重要的理念完全摈弃了！所以，该理念在现今溶出度试验应用中已基本无用武之地。漏槽条件对溶出度试验的意义 讲述如何测定溶解度（日本橙皮书中收载）。 由测定数据推算出该制剂是否为“pH值依赖型制剂”，从而来指导自己的制剂研发与溶出度质量标准的拟定。 绝非用该数据来推导溶出度试验用体积和溶出介质中添加的表面活性剂浓度！溶 解 度
15、 的 测 定 意 义v 对原研制剂的剖析： v 在某溶出介质中最终溶出量未达要求、无法进行比较时v 精密度差、必须提高精密度以使数据更具代表性时转速：增加至75100转。加入表面活性剂：浓度以0.01(w/v)为起点、按照1 、2、5级别逐步增加，不建议采用3.0%以上浓度。有机溶剂：对比剖析时可加入，但最终拟定质量标准时决不允许添加。阐述最常用的十二烷基硫酸钠和吐温-80的优缺点体外溶出曲线比较的具体操作装置：桨板法转速：100转加入表面活性剂：3.0%浓度结果：仍难以达到一定时间点85%以上溶出量。论断：对于创新药、谨慎考虑，酌情申报！体外溶出试验参数的“极端条件”v 原研制剂曲线类型无需
16、采用f1和f2因子比较。仿制制剂在15分钟内平均溶出率也达85%以上；或是15分钟时，试验制剂与参比制剂平均溶出率的差在15%范围内。体外溶出曲线比较的具体操作v 原研制剂曲线类型 采用f2因子比较时，比较5或10、15、30分钟三个时间点。 对应于参比制剂平均溶出率分别为60和85两个时间点，两者平均溶出量差均在15%范围内；采用f1和f2因子比较法。体外溶出曲线比较的具体操作F1 因 子 计 算 公 式Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。F2 因 子 计 算 公 式Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。n对于计算结果的贡献尤甚！v比较时间点的确定v溶出量在85%（缓控释制剂80%）以上的时间点仅能选取一
